6-氯氧化吲哚的合成方法

背景及概述^[1]

6-氯氧化吲哚又叫6-氯-2-吲哚酮，是盐酸齐拉西酮的中间体。盐酸齐拉西酮(Ziprasidone)为辉瑞公司开发的非典型广谱抗精神病药，用于治疗精 神分裂症，对5-羟色胺和多巴胺受体拮抗剂，特别是对5-HTA2/DAD2受体亲合力强。

制备^[1-2]

报道一、

奇拉西酮中间体6-氯氧化吲哚的制备方法包括以下步骤：

(1)向三口烧瓶中加入2500mL丙酮，在搅拌作用下加入丙二酸二甲酯200g、2，5-二氯硝基苯240g、碳酸钾粉末420g、四丁基溴化铵10g，水浴55～60℃反应20h，TLC(PE:EA＝3:1)检测原料消失为止；降至室温，滤去固体缚酸剂、减压回收丙酮，得到油状物2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯；

(2)搅拌下向步骤(1)的产物中加入乙醇1000mL、2N的NaOH1000g，70～80 ℃反应6小时，TLC(PE:EA＝3:1)检测原料消失为止，得到2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二钠盐；

(3)将步骤(2)的反应体系降温至0～40℃，浓盐酸调节pH为6.0～6.5，此过程有大量气体逸出，室温pH稳定在6.0～6.5范围1小时，得4-氯-2-硝基苯乙酸；

(4)将步骤(3)的反应体系水浴40～45℃，分批加入保险粉585g，约在2小时内投加完毕；保险粉加毕后在40～45℃保温2小时，TLC(氯仿:甲醇＝10:1)检测原料消失为止，得到4-氯-2-氨基苯乙酸；

(5)用浓盐酸调节步骤(4)反应体系的pH为2.0～2.5，水浴70～75℃反应2小时，TLC(氯仿:甲醇＝10:1)检测原料消失为止，环合反应完全；降至室温搅拌2小时以上，过滤得湿品；50±10℃减压干燥，得6-氯氧化吲哚干品157.2g，收率75％。

报道二、

(1)2,5-二氯硝基苯制备

在1000ml三口瓶中加入157ml浓硫酸，搅拌下加入196g对二氯苯，水冷 却下滴加由60ml浓硫酸和75ml硝酸配制混酸，滴加完毕，缓慢升温到80-100℃， 保温反应2-4小时，反应结束后降温至60℃左右，加入392g冷水，搅拌1小时， 抽滤得黄色固体，得到黄色固体用249.5g，80℃热水熔化，充分搅拌洗涤至中性， 冷却至15℃时，抽滤得到黄色固体，即2,5-二氯硝基苯。晾干244g，含量：大于99％收率95％。

(2)2-(4-氯-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯的制备

5000ml三口瓶加入二甲基亚砜3000ml和280g丙二酸二甲酯，搅拌下加入 251.2g的2,5-二氯硝基苯及500g无水碳酸钾，缓慢升温至85-95℃，保温反应6～ 10小时，反应结束后降温到20℃，加入8000ml水中，在30℃以下滴加约760～ 780ml浓盐酸，滴完搅拌2小时。抽滤并水洗，得到土黄色固体2-(4-氯-2-硝基 苯基)丙二酸二甲酯，晾干356g，含量：93.6％收率：94.9％，无需纯化，直接 用于下步反应。

(3)4-氯-2-硝基苯乙酸的制备

5000ml三口瓶加入822ml乙酸，搅拌下加入356g的2-(4-氯-2-硝基苯基) 丙二酸二甲酯，再缓慢加入1826ml浓盐酸，加毕缓慢升温至90-100℃，保温反 应5～7小时，反应完成后降温至30℃以下，把反应液倒入4600g冷水中，搅拌 降温至15℃以下，抽滤并用600ml水洗涤，得到土黄色固体，即4-氯2--硝基苯 乙酸。晾干305g含量：98.25％收率：98.4％

(4) 6-氯氧化吲哚的制备

3000ml三口瓶加入700ml乙酸和700ml甲醇，搅拌下加入4-氯-2-硝基苯 乙酸262.5克，加热升温50～55℃，分批加入量为125g铁粉，加毕，缓慢升温 至回流，保温反应2-4小时。反应完毕，降温至30℃以下，倒入13L冷水中， 加入1.3Lml浓盐酸，搅拌3小时，降温15℃以下，抽滤并用水洗涤至中性，得到土黄色固体，即6-氯羟吲哚，晾干203g含量：98.68％收率：93.1％。所得固体用甲醇重结晶，活性炭脱色，冷却结晶，过滤、干燥得153.8g产物6-氯氧化吲哚，含量99.7％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201610234747.2 一种奇拉西酮中间体的制备方法

[2] [中国发明] CN201510145735.8 一种6-氯羟吲哚的合成方法