3-氯-2-氯甲基丙烯的制备和应用

背景及概述^[1-2]

3-氯-2-氯甲基丙烯是一种无色透明液体，具有特殊气味。3-氯-2-氯甲基丙烯可由2-氨基-2-羟基甲基丙烷-1,3-二醇为原料通过四步反应制备得到。3-氯-2-氯甲基丙烯可用于合成临床候选药物双环(1.1.1)戊-1-胺的核心中间体1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷。

制备^[1]

步骤A、(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮的合成：将5kg2-氨基-2-羟基甲基丙烷-1,3-二醇溶于甲苯中，控温在20-40℃下加入25kg二氯亚砜，降温至10-15℃加入0.653kg 吡啶，室温反应2小时，梯度升温至105-110℃反应10小时；反应结束后得到9.18kg(1,3- 二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮的甲苯溶液，收率100％。

步骤B、1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐的合成：将上述得到的9.18kg(1,3-二氯-2-(氯甲基)丙烷-2-基)氨基砜酮的甲苯溶液控制在温度不超过25℃下，加入水和浓硫酸水溶液；升温至85-95℃反应15-22小时；反应结束后降至室温，静置，分出甲苯相，水相再用甲基叔丁基醚萃取，分出有机相，得到7.28kg1,3-二氯-2-氯甲基丙-2-胺硫酸盐的水溶液，收率100％。

步骤C、2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷的合成：将上述得到的7.28kg1,3-二氯-2-氯甲基丙 -2-胺硫酸盐的水溶液，降温至10℃，控制10-20度加入4.3kg氢氧化钠固体和0.5kg氢氧化钠水溶液，控制pH为9-10，升温至40-45℃反应8小时；反应结束后得到5.78kg2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷的水溶液，收率100％。

步骤D、3-氯-2-氯甲基丙烯的合成：将上述得到的5.78kg2,2-双(氯甲基)氮杂环丙烷的水溶液降温至5-10℃，加入3.4kg亚硝酸钠，11.4kg浓盐酸升温至45-50℃反应5小时，反应结束后梯度升温至95-110℃，常压蒸馏，分液，下层取出减压精馏，得到1.5kg 3-氯-2-氯甲基丙烯，收率29.1％。

应用^[1-2]

报道一、

3-氯-2-氯甲基丙烯用于合成一种含嘧啶基团刚性共轭大环化合物，化合物的结构通式为：

其中n=1,2,3,4,5。制备包括：刚性部分以3,5-二溴氟苯为原料合成3,5-二溴苯甲醚，再经三溴化硼脱甲基化反应合成3,5-二溴苯酚，线性部分采用3-氯-2-氯甲基丙烯为起始原料，得到线性部分中间体，之后3,5-二溴苯酚在碱性条件下再与线性部分中间体合成3,5-二溴苯长链醚，利用3,5-二溴苯长链醚与双频哪醇合二硼进行Miyaura反应合成单体II；单体II与5-溴-2碘嘧啶通过Suzuki偶联反应合成单体III；利用单体II和单体III通过Suzuki偶联即得。本发明所得化合物作为功能性材料应用。

报道二、

1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷是临床候选药物双环(1.1.1)戊-1-胺的核心中间体。3-氯-2-氯甲基丙烯合成1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷的方法如下：

将1.0kg3-氯-2-氯甲基丙烯、37.6g 频那醇和28.6g二苯并-18-冠醚-6溶于4.2kg三溴甲烷中，控温在18-25度下滴加3.2kg氢氧化钠、和460g溴化钾溶于3.2kg水溶液，反应50小时；反应结束后，加入水和甲苯，通过垫硅藻土过滤，洗涤滤饼，合并滤液，分液，收集有机相，浓缩至小体积，加入正庚烷在0度下析晶，过滤，干燥得到1.185kg1,1-二溴-2,2-双(氯甲基)环丙烷，浅黄色固体，收率50％，

参考文献

[1] [中国发明] CN201910912433.7 1,1-二溴-2,2-双（氯甲基）环丙烷的合成方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201410086053.X 一种含嘧啶基团刚性共轭大环化合物及其制备方法和应用