市场大的小众产品——氟噻草胺

氟噻草胺（flufenacet）是拜耳作物科学发现，1995年在英国布莱顿植保会议上介绍的除草剂品种；也是继苯噻草胺开发后，1998年上市的又一个芳氧乙酰胺类除草剂。氟噻草胺是在酰胺类化合物中引入杂环和氟原子的除草剂，具有杀草活性高、低毒、广谱、适用作物宽和高度安全等优点。氟噻草胺主要通过抑制细胞分裂与生长而发挥作用，已在欧洲、南美及亚洲多个国家获得登记，市场发展很快，与苯噻草胺相比具有更高的活性，适合于更多的农作物种类。氟噻草胺与氯代乙酰胺类除草剂具有类似的杂草防治谱，主要应用于玉米、大豆、番茄、马铃薯和水稻等作物，可有效防除众多一年生禾本科杂草、莎草及一些小粒阔叶杂草。

1 氟噻草胺市场

目前，氟噻草胺主要用作土壤处理剂，芽前和芽后均可使用，也是一些阔叶除草剂的优良配伍者。氟噻草胺在1998年在美国获得全球首次登记，之后在欧洲、南美和亚洲多个国家获得登记。氟噻草胺单剂产品已在印度、泰国、菲律宾、印尼和南非等国家登记，商品名有Cadoua®、Dragd®、Define®、Tiara®、Essyna®等；许多复配制剂，如氟噻草胺+吡氟酰草胺、氟噻草胺+磺草唑胺、氟噻草胺+嗪草酮、氟噻草胺+异噁唑草酮、氟噻草胺+二甲戊灵、氟噻草胺+呋草酮+吡氟酰草胺等产品，在美国和欧盟等地区获得登记。

氟噻草胺的核心市场在欧洲地区，主要是德国、英国和法国等国家，其次是北美地区，主要是美国和加拿大，再就是东南亚地区，如印尼、泰国、越南、马来西亚和菲律宾等国家，在印度和南非也有一定的市场分布。

目前，在美国市场，拜耳公司产品一家独大，很多复配制剂产品均由拜耳生产和销售；而在欧洲，美国Albaugh公司在2015年取得了登记。由于该产品被列入欧盟ANNEX I，数据保护要到2018年才到期，而相应的数据补偿费高达700万欧元左右，因此很多有意开发此产品的公司只能望洋兴叹。这意味着在2019年之前，在欧洲市场只有拜耳和Albaugh两家公司有权销售氟噻草胺，其他公司要等数据保护期结束后重新登记才可以销售。

氟噻草胺在中国的市场刚起步。在国内仅拜耳公司推出1款含有氟噻草胺的复配产品拜宝玛®（由11%呋草酮+11%氟噻草胺+11%吡氟酰草胺复配的悬浮剂），用于冬小麦田一年生杂草的防除，用量为324～432 g/hm2，用法为土壤喷雾。

2005年氟噻草胺全球销售额为0.55亿美元，2007年为1.10亿美元，2009年1.10亿美元。2009年后氟噻草胺全球销售额增长迅速，2011年升至1.40亿美元，2013年为1.55亿美元，2014年增加至2.05亿美元，2009-2014年复合年增长率达19.3%。这是拜耳公司为了扩大氟噻草胺的防治谱，开拓了众多防除阔叶杂草复配除草剂，如与嗪草酮、吡氟酰草胺、异噁唑草酮及二甲戊灵等复配所致。

氟噻草胺虽是一款小众产品，但由于其优异的生物活性及独特的使用方式，具有较好的市场前景。据报道，目前国内具有氟噻草胺生产能力的公司主要有3家，分别是盐城南方、江苏剑牌和迈克斯如东（泸州东方）。国内企业想要完全实现该产品的大规模生产和销售，还面临着专利问题。虽然氟噻草胺的化合物专利已于2009年到期，但其工艺专利仍处于有效期内。此外，氟噻草胺的生产工艺中包含多个独立工艺，其中一些工艺需要特殊的操作，涉及到技术、安全、环保等问题，如果国内企业要开发此产品，并实现大规模生产必须解决这些问题。

2 作用机理

氟噻草胺为细胞分裂和细胞生长抑制剂。氟噻草胺是芳氧乙酰胺类化合物，主要的靶标位点可能是脂肪酸的代谢，抑制细胞分裂和生长。作物对其产生耐药性是由于谷光氨肽转移酶的快速解毒作用所致。氟噻草胺是一种芽前或芽后的早期除草剂，具有内吸性，可在作物体内迁移，具有分生组织活性。1988-1994年在美国、欧洲、南非、亚洲和南美对氟噻草胺进行了大量田间试验，试验结果表明：该药剂以120～200 g/hm2芽前和芽后施用可有效防除一年生禾本科杂草及阔叶杂草，适用于玉米、棉花、大豆和水稻及其他作物田防除杂草。

氟噻草胺与氯代乙酰胺类除草剂具有类似的杂草防治谱，它可与防除阔叶杂草的嗪草酮、磺草唑胺、吡氟草胺等药剂复配，扩大防治谱。目前主要用于玉米、大豆、番茄、马铃薯和向日葵等田间苗前杂草；也可用于玉米田、小麦田和水稻田的苗后杂草，可以广泛防除一年生禾本科杂草、莎草和小粒阔叶杂草，使用量约为0.9 kg/hm2。氟噻草胺可用于土壤、芽前和芽后处理，适用作物玉米、小麦、大麦、大豆等，且对这些作物和环境安全。

3 氟噻草胺的特点

（1）选择性高：氟噻草胺主要防除一年生禾本科杂草，对一年生禾本科杂草有特效，对农作物伤害较小。

（2）复配产品杀草谱广：不仅可有效防除一年生禾本科杂草，且能很好地芽前和芽后防除阔叶杂草，如氟噻草胺的复配产品拜宝玛®，可以防除禾本科和阔叶杂草，是抗性解决的先锋和抗性管理的专用产品。

（3）毒性低：氟噻草胺对哺乳动物的毒性较小，属低毒产品，对兔眼睛和皮肤无刺激性，在使用中比较安全。

（4）作用方式独特：氟噻草胺属于土壤处理剂，挥发性较小，水溶性中等；具有内吸性，药剂可在作物体内迁移；通过阻止植物细胞分裂来发挥作用，防除一年生禾本科杂草，也适用于阔叶杂草的芽前和芽后防除。氟噻草胺在植物体内容易降解。其和特定药剂混用可以扩大杀草谱。

（5）与环境相容性好：氟噻草胺仅存在于土壤的表层，很难与土壤相容，更不会渗入土壤深层，故氟噻草胺对地下水污染少。另一方面氟噻草胺的半衰期较短，在植物体内能够较快降解，因此，氟噻草胺是环境相容性好的绿色除草剂。

4 氟噻草胺的合成路线

以对氟苯胺、对氟硝基苯、三氟乙酸、氯乙酰氯和氨基硫脲等为起始原料可合成氟噻草胺。氟噻草胺合成路线较多，主要有以下2条路线，先制得中间体（Ⅰ）N-（4-氟苯基）-N-异丙基-2-羟甲基乙酰胺和中间体（Ⅱ）2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑，然后缩合得到最终产物氟噻草胺。

4.1 以对氟苯胺为起始原料

对氟苯胺与2-氯丙烷反应，然后与氯乙酰氯反应，再与乙酸钠反应，生成物水解得到羟基化合物，即中间体（Ⅰ）；再与以三氟乙酸和氨基硫脲为原料制得的中间体（Ⅱ）噻二唑氯化物缩合得到氟噻草胺。

4.2 以对氟硝基苯为起始原料

对氟硝基苯与丙酮经催化加氢生成N-异丙基对氟苯胺，再制得中间体N-（4-氟苯基）-N-异丙基-2-羟甲基乙酰胺（Ⅰ）。以三氟乙酸和氨基硫脲为原料制得中间体2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（Ⅱ）。然后，中间体（Ⅰ）与中间体（Ⅱ）经缩合反应得到氟噻草胺。

不管以哪种方法，最后都是以N-（4-氟苯基）-N-异丙基-2-羟甲基乙酰胺（中间体Ⅰ）与2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（中间体Ⅱ）在碱性条件下，通过缩合制得氟噻草胺。如刘宝擅的硕士学位论文（氟噻草胺的合成研究）中，将21.8 g（0.1 mol）N-（4-氟苯基）-N-异丙基-2-羟甲基乙酰胺（中间体Ⅰ）和23.4 g（0.1 mol）2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（Ⅱ）一起投入到带有温度计、搅拌棒和滴液漏斗的250 mL四口烧瓶内，然后加入60 mL甲苯溶剂，搅拌冷却到-2 ℃，在100 min内匀速滴入25 g（0.15 mol）25%的氢氧化钠，继续反应3 h，之后   用分液漏斗分出水层，反应液下层为水溶液，用甲苯萃取（20 mL×2）。合并有机层，并用盐酸调pH为6。减压下低温蒸出甲苯，得到产品35.3 g，测定熔点77～79 ℃，收率93%。

姜育田等根据原料优势，选择这条路线，并进行了改进来合成氟噻草胺：以肼基二硫代甲酸甲酯和三氟乙酸为原料合成2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（中间体Ⅱ），反应收率81.5%；以对氟硝基苯、丙酮经过催化加氢、酰化、醇解合成N-（4-氟苯基）-N-异丙基-2-羟甲基乙酰胺（中间体Ⅰ）。然后，中间体（Ⅰ）与中间体（Ⅱ）反应得到氟噻草胺，收率94.2%。改进后的工艺反应条件温和，三废少，产品纯度和收率高。

在氟噻草胺的制备中，在装有温度计、搅拌棒、滴液漏斗的250 mL四口烧瓶内，加入110 g（0.5 mol含量97%）2-羟基-N-（4-氟苯胺）-N-（1-甲基乙基）乙酰胺（中间体Ⅰ）和105 g（0.45 mol含量99%）2-甲砜基-5-三氟甲基-1,3,4-噻二唑（中间体Ⅱ），在加入250 mL二氯乙烷，搅拌冷却至-2 ℃，在100 min内滴加100 g（0.75 mol含量30%）氢氧化钠，保温4 h。用分液漏斗分出水层，用二氯乙烷（50 mL×2）萃取水层。合并有机层，用盐酸中和至pH=6左右。减压脱去二氯乙烷，得产品（氟噻草胺）155 g，含量98%，收率94.2%，熔点74～77 ℃。试验表明，选用二氯乙烷为溶剂比甲苯好，用甲苯不容易得到含量96%以上的氟噻草胺。