4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯的制备方法

背景及概述^[1-2]

4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯是一种有机中间体，可由3-氧代基戊二酸二甲基酯为原料先制备2-二重氮基-3-氧代基戊二酸二甲基酯，然后关环得到4,6-二羟基哒嗪-3-甲酸甲基酯，最后氯代得到4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1

将3-氧代基戊二酸二甲基酯(3.77g,21.65mmol)溶解于乙腈(70mL)中，且添加三乙胺(3.02mL,21.65mmol)。在冷却至0℃之后，经约5分钟将4-乙酰胺基苯磺酰叠氮化物(5.2g,21.65mmol)逐份缓慢添加至反应。在添加几乎完成后，形成沉重黄色沉淀物。将混合物在室温下搅拌约1h，且然后过滤以去除沉淀固体。用少量额外的ACN冲洗滤饼，直至黄色自固体完全洗掉为止，得到白色固体及浑浊黄色滤液。将含有产物的滤液在真空中浓缩，产生黄色固体，将其于1:1己烷/Et2O混合物(约150mL)中制浆，且再次过滤悬浮液。用额外的少量1:1己烷/Et2O冲洗固体且将所得黄色混浊滤液浓缩，得到4.59g含有少量固体的黄色油状物，其为含有2-二重氮基-3-氧代基戊二酸二甲基酯的粗产物混合物。此材料直接用于下一步骤中。

步骤2

在室温下向粗产物2-二重氮基-3-氧代基戊二酸二甲基酯(20.92g,104mmol)于乙醚(250mL)中的混合物添加Ph3P(27.3g,104mmol)，且将所得混合物在室温下搅拌1天。将异质反应混合物浓缩以去除醚，且将所得固体溶于AcOH(240mL)及水(24mL)中并回流4h。将反应冷却并在真空中浓缩以得到浅黄色半固体，使其与2份甲苯(2×50mL)一起共蒸发以去除残余AcOH。然后将所得固体于75mL饱和碳酸钠水溶液及75mL水中制浆，且用DCM(4×200mL)萃取混合物以去除杂质。过滤水层以得到澄清黄色溶液，使其于冰浴中冷却且通过逐滴添加6NaqHCl小心地使其变为酸性。一旦达到期望pH(约1至2)，则形成沉重乳油色沉淀物。将混合物在0℃下搅拌约5min，然后通过真空过滤收集固体并用少量冰冷水冲洗。使固体在漏斗中部分风干，然后将仍潮湿的固体转移至圆底烧瓶中且使其在真空下干燥整个周末，得到4,6-二羟基哒嗪-3-甲酸甲基酯(11.76g,69.1mmol，66.5％产率)。

步骤3

将4,6-二羟基哒嗪-3-甲酸甲基酯(11.7g,68.8mmol)于POCl3(110mL,1180mmol)中的浆液加热至回流持续3h，在此期间混合物变为几乎均质的深棕色溶液。使反应混合物冷却至室温，使其静置过夜并在真空中浓缩。将所得深棕色残余物溶解于DCM(约300mL)中，且在涡漩烧瓶下缓慢地倾倒至约500mL的碎冰上。添加完成后，缓慢添加水(约200mL)直至混合物变得可搅拌为止，且搅拌混合物同时经约3h升温至室温。将所得各相分离且用额外的DCM(3×100mL)萃取水性部分。用盐水洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥，倾析并在真空下浓缩，得到白色固体，其为纯净产物4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯(9.16g,44.2mmol，64.3％产率)。材料不经任何进一步纯化即原样使用。

MS(M+1)m/z:206.9(MH+)。LC保留时间0.80min[A]。

报道二、

步骤1、2-重氮基-3-氧代-戊二酸二甲酯

在0℃向3-氧代戊二酸二甲酯(50.0g，287.1mmol)和三乙胺(47.8mL，344.5mmol)于乙腈(1.2L)中的搅拌溶液中分批添加4-乙酰胺基苯磺酰基叠氮化物(69.0g，287.1mmol)。在添加完成后，在室温搅拌该反应混合物1小时(硅胶TLC；乙酸乙酯:己烷＝1:4，Rf＝0.3；显示KMnO4活性)。将反应混合物过滤并将滤液浓缩得到粘稠物质，其用正己烷(3L)稀释。通过过滤将不希望的固体副产物除去，然后在减压下浓缩滤液得到2-重氮基-3-氧代-戊二酸二甲酯(50.0g，87％粗收率)，为浅黄色液体，其未经进一步纯化直接用于下一步。

步骤2、4,6-二羟基-哒嗪-3-甲酸甲酯

在室温将2-重氮基-3-氧代-戊二酸二甲酯(50.0g，249.8mmol)和三苯基膦(65.5g，249.8mmol)于乙醚(500mL)中的混合物搅拌24小时。在真空下除去有机溶剂，然后向残余物中添加乙酸(500mL)和水(50mL)，并将混合物回流10小时。在减压下浓缩该反应混合物得到粘稠残余物。用乙酸乙酯研磨生成黄色固体，其通过色谱法(硅胶，100-200目，1-5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化得到4,6-二羟基哒嗪-3-甲酸甲酯(12.8g，30％)为黄色固体。LC-MS169.2[M+H]+.

步骤3、4,6-二氯哒嗪-3-甲酸甲酯

将4,6-二羟基-哒嗪-3-甲酸甲酯(10.5g，61.7mmol)和POCl3(70mL)的混合物加热至95℃，持续5小时。在减压下除去过量的POCl3，然后将粗残余物添加至冰-水(250mL)中并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的萃取物干燥然后浓缩得到粗残余物，其通过色谱法(硅胶，100-200目，30％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得到4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯(9.2g，72％)，为灰白色固体。LC-MS:207.0[M+H]+.

参考文献

[1][中国发明]CN201880072389.7经砜吡啶烷基酰胺取代的杂芳基化合物

[2][中国发明,中国发明授权]CN201380013410.3哒嗪酰胺化合物和它们作为SYK抑制剂的用途