4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯的制备与应用

基本信息

4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯，英文名：Methyl 4,6-dichloro-3-pyridazinecarboxylate，CAS号：372118-01-9，分子量：207.014，密度：1.5±0.1 g/cm3，沸点：345.2±37.0°C at 760 mmHg，分子式：C6H4Cl2N2O2，闪点：162.6±26.5°C，蒸汽压：0.0±0.8 mmHg at 25°C，米色粉末，于-20°C惰性气体中保存。

制备方法

将4,6-二羟基哒嗪-3-羧酸甲酯(10.5g，61.7mmol)与POCl3(70mL)的混合物加热至95℃，加热5h。减压除去多余的POCl3，然后将粗渣加入冰水(250mL)中，用乙酸乙酯(3×100mL)提取。合并提取物并干燥浓缩得到粗渣，经层析纯化(二氧化硅，100-200目，30%乙酸乙酯在己烷中)得到4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯(9.2g，72%)为白色固体^[1]。

应用

1、专利CN201810894041.8制备哒嗪‑3‑甲酰胺类化合物中，实施例1化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的合成，第一步采用4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯为起始原料，与4-乙氧基苯胺和二异丙基乙基胺溶于乙腈，然后在微波反应器中加热到85℃并搅拌2小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙 酯＝50/1至10/1)纯化，得到目标产物，收率78%^[2]。

2、专利CN202310029814.7公开一种含哌嗪并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法，作为聚腺苷二磷酸核糖(ADP‑核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。其中，中间体D的合成中步骤1关于D-2的合成包括：向化合物4,6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯(D‑1)(27.5g,133mmol)的二甲基亚砜(200mL)溶液中加入4‑甲氧基苄基胺 (19.1mL,146mmol)和三乙胺(37.0mL,266mmol)，并将该混合物室温搅拌过夜。待反应完成后，向反应体系中加入水(800mL)，过滤收集析出固体，并用水洗涤滤饼。将所得固体溶解 (二氯甲烷/甲醇＝95/5，200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤除去固体，并减压浓缩，得到标题化合物D‑2(36.9g，产率：90％)^[3]。

参考文献

[1]F. HOFFMANN-LA ROCHE AG. PYRIDAZINE AMIDE COMPOUNDS AND THEIR USE AS SYK INHIBITORS:CA2860547[P]. 2013-07-18.

[2]北京诺诚健华医药科技有限公司. 哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用:CN201810894041.8[P]. 2020-02-21.

[3]优领医药科技(香港)有限公司. 含哌嗪并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用:CN202310029814.7[P]. 2023-07-14.