丙二酸单叔丁酯的应用

发布日期:2020/10/22 21:04:06

【背景及概述】^[1][2]

丙二酸单叔丁酯别名叔丁基丙二酸酯，CAS号叔丁基丙二酸酯1，化学式C7H12O4，分子量160.16800，密度1.04g/mLat 25°C(lit.)，熔点19-20°C(lit.)C，沸点90°C2 mm Hg(lit.)，闪点195°F，n20/D 1.426(lit.)。丙二酸单叔丁酯可用作化学合成原料或者中间体，如用于合成艾乐替尼，艾乐替尼是罗氏制药公司的分公司Chugai Pharmaceutical发明的创新药物，已经获得了美国FDA突破性治疗药物资格认定，加速审批作为口服抗肺癌新药，用于治疗ALK 基因突变的晚期(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)，或对克里唑替尼耐受的患者的治疗。

如果吸入丙二酸单叔丁酯，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。对保护施救者的忠告如下：将患者转移到安全的场所，咨询医生，如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露，小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并转移至安全场所，禁止冲入下水道；若大量泄漏，构筑围堤或挖坑收容，封闭排水管道，用泡沫覆盖，抑制蒸发，用防爆泵转移至槽车或专用收集器内，回收或运至废物处理场所处置。

【应用】^[1][2]

丙二酸单叔丁酯可用作化学合成原料或者中间体，如用于合成艾乐替尼中间体，还可用作热稳定剂。其应用举例如下：

1. 丙二酸单叔丁酯用于制备艾乐替尼中间体，制备方法包括如下步骤：

(1) 制备5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯：将2-(4-乙基-3-羟基苯基)乙酸乙酯与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到5- [(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯

(2) 制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯：将5-[(乙氧基羰基)甲基]-2-乙基苯基三氟甲磺酸酯与4-(4-哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯， (3) 制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯：将2- {4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}乙酸乙酯与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯，

(4) 制备2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸：2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸乙酯加入到由碱试剂、溶剂和水组成的体系中进行水解反应，得到2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸， (5) 制备4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯：将2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯在氯化镁、缚酸剂碱、缩合剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-4-甲基-3-氧代戊酸叔丁酯，其中，2-{4-乙基-3-[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]苯基}-2-甲基丙酸、丙二酸单叔丁酯、氯化镁、缚酸剂碱、缩合剂之间的摩尔比为1.0∶(1.4～1.8)∶(1.0～1.2)∶(4.0～5.6)∶ (1.1～1.2)，

2. 丙二酸单叔丁酯用作热稳定剂制备一种超耐磨金属混合纳米材料，盖材料由下列重量份的原料制成：镍合金10-15份、纳米镍2-9 份、纳米钛2-8份、纳米铜4-7份、纳米锌3-6份、纳米硒2-6份、纳米钼5-7份、纳米镁3-5份、二叔戊酰甲烷铈2-3份、纳米碳8-15份、氮化硅3-6份、丙烯酸甲酯3-6份、对氯苯胺5-9份、乙酸异丙烯酯3-7份、苯甲酸钠5-9份、3,4-氧化二苯胺3-6份、对苯二甲酰氯5-8份、变性剂5-8 份、热稳定剂5-10份。优选地，所述的变性剂选自二氯苯甲酸、组胺磷酸盐、鲸蜡烷三甲基溴化铵、1-氨基戊烷中的一种或几种。优选地，所述热稳定剂选自4-苯基丁酰氯、1,1-二异丙氧基三甲胺、3-氨基-2-甲基苯甲酸甲酯、丙二酸单叔丁酯中的一种或几种。

【制备】

方法1：可由丙二酸与叔丁醇作为原料进行反应制备丙二酸单叔丁酯，收率约73%，反应过程如下：