3-甲基-4-硝基苯甲酸的合成和用途举例

背景及概述^[1]

3-甲基-4-硝基苯甲酸是附加值较高的精细化工产品，以它为原料可以进一步合成得到许多重要的有机产品，如4-氯喹唑啉-6-甲酸乙酯、2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑、4-甲基-2-乙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯、3,4-二氢-4-喹唑啉同-6-甲酸、4-氨基苯基-1,3-二甲酸、4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯、4-硝基苯基-1,3-二甲酸等等；另外3-甲基-4-硝基苯甲酸还用于医药，是合成抗高血压药物替米沙坦、艾滋病药物的重要中间体。合成3-甲基-4-硝基苯甲酸的方法主要有高锰酸钾氧化法、重铬酸钾氧化法、硝酸氧化法、醋酸钴催化氧化法以及空气氧化法等，收率约30％-86％。

制备^[1-2]

报道一、

（1）在200mL40%（wt%）H2SO4溶液中，加入20gCr2(SO4)3固体，搅拌使其溶解后作为阳极液；将80mL10%（wt%）H2SO4溶液作为阴极液。电解槽用陶瓷隔开分为阳极室与阴极室，将上述阳极液倒入阳极室、阴极液倒入阴极室中，阳极为二氧化铅板，阴极为铅棒。电解时，控制电解槽中电解液的温度为350C，槽电压4V，电流密度500Am-2。当阳极液由墨绿色变为棕红色时，停止电解。随后，将阳极液蒸发，得到三氧化铬红色固体，过滤后得到9g三氧化铬，其产率为90%，滤液（记为A）为含少量三价铬和六价铬的浓硫酸，可以循环利用，用于下一循环中阳极液的配制；

（2）将电解得到的三氧化铬固体8g溶于75ml50%的硫酸溶液中，将溶液加热至500C，在不断搅拌下向溶液中缓慢滴加2.5mL2,4-二甲基硝基苯，滴加完毕,继续搅拌反应4小时；随后，将反应温度升至700C，搅拌反应6小时；再继续将温度升到900C，搅拌反应6小时。反应完成后，过滤（滤液记为B），固体用水洗，之后将固体溶于0.5MNaOH溶液中,然后过滤,滤液再用1MH2SO4酸化至PH为3,此时产生大量白色沉淀,将沉淀过滤,水洗,所得固体即为3-甲基-4-硝基苯甲酸,在800C下干燥,产率为75%；

（3）将上述（2）中的滤液B与（1）中的滤液A混合后作为阳极液，代替步骤（1）中的阳极液，重复步骤（1），得到三氧化铬红色固体8.6g，其产率为85%，滤液（记为A）为含少量三价铬和六价铬的浓硫酸，可以循环利用，用于下一循环中阳极液的配制；

（4）利用步骤（3）所制备的三氧化铬固体，重复步骤（2）的过程，得到3-甲基-4-硝基苯甲酸的产率为70%.

报道二、

步骤1，投料。向反应釜内投入2,4-二甲基硝基苯和浓度为30～65％的稀硝酸，且2,4-二甲基硝基苯与稀硝酸的摩尔比例为1：5.5～8.0。

步骤2，氧化反应。将反应釜温度设定为100～135℃，启动电机进行搅拌，电机转速为300转/min。控制反应釜的压力为0.8～1.2Mpa，反应时间为4～10h。得到2,4-二甲基硝基苯、稀硝酸和3-甲基-4-硝基苯甲酸粗品的混合物。

步骤3，中和。氧化反应结束后，将反应釜的温度降至室温。过滤所述2,4-二甲基硝基苯、稀硝酸和3-甲基-4-硝基苯甲酸粗品的混合物，得到3-甲基-4-硝基苯甲酸固体粗品。将浓度为10％的碳酸钠溶液加热至40℃。将得到的3-甲基-4-硝基苯甲酸粗品加入到所述碳酸钠溶液中，得到橙黄色的3-甲基-4-硝基苯甲酸钠溶液。

步骤4，萃取。将得到的3-甲基-4-硝基苯甲酸钠溶液加热至70℃。用二甲苯做萃取剂，采用常规方法萃取步骤3得到的所述3-甲基-4-硝基苯甲酸钠溶液1次，得到萃取后的3-甲基-4-硝基苯甲酸钠溶液。萃取中，将所述二甲苯加入到所述3-甲基-4-硝基苯甲酸钠溶液中，搅拌0.5h，使二甲苯溶解所述3-甲基-4-硝基苯甲酸钠溶液中的2,4-二甲基硝基苯，使萃取后的3-甲基-4-硝基苯甲酸钠溶液与溶解有2,4-二甲基硝基苯的二甲苯混合溶液分层。去除溶解有2,4-二甲基硝基苯的二甲苯混合溶液。所述的二甲苯的加入量为步骤3所述的钠盐溶液体积的1/3。

步骤5，脱色。将得到萃取后的3-甲基-4-硝基苯甲酸钠溶液加热至70℃。向所述萃取后的3-甲基-4-硝基苯甲酸钠溶液中加入活性炭，采用常规方法进行脱色。过滤去除活性炭，得到脱色后的3-甲基-4-硝基苯甲酸钠溶液。所述活性炭的粒度为120～200目，活性炭的加入量没有限定，以达到脱色的目的为宜。所述活性炭的粒度为120～200目，活性炭的加入量以达到脱色目的为宜。

步骤6，酸析。将经过脱色的3-甲基-4-硝基苯甲酸钠溶液加热至65℃，加入浓度为40％的稀硝酸，通过稀硝酸与3-甲基-4-硝基苯甲酸钠溶液的反应，得到稀硝酸与白色或淡黄色的3-甲基-4-硝基苯甲酸晶体的混合物。所述稀硝酸的加入量以使混合物的pH值为2.0±0.1为宜。离心过滤所述混合物，得到固状3-甲基-4-硝基苯甲酸半成品。

步骤7，水洗。将步骤6中得到的3-甲基-4-硝基苯甲酸半成品在30℃，用水洗涤2次，去除残留的稀硝酸。离心过滤，得到3-甲基-4-硝基苯苯甲酸湿品。

步骤8，干燥。将步骤7中得到的3-甲基-4-硝基苯苯甲酸湿品置于烘箱中干燥6h，得白色或类白色粉末状3-甲基-4-硝基苯甲酸成品。烘干温度为80℃。

应用^[3]

CN201510001160.2公开了一种替米沙坦的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的技术方案要点为：一种替米沙坦的制备方法，是以离子液体为反应介质，以3-甲基-4-硝基苯甲酸为原料，依次经酯化、还原、酰化、硝化、还原、环合反应得到2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑，然后在多聚磷酸的作用下与N-甲基邻苯二胺盐酸盐缩合得到2-正丙基-4-甲基-6-[1-甲基苯并咪唑-2-基]苯并咪唑，再与4-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯缩合、水解得到替米沙坦。本发明采用离子液体代替原工艺中毒性较大的甲醇作反应介质，原料易得，操作简便，收率高，产物纯度高，有机溶剂残留量小且环境友好，适合工业化生产。

参考文献

[1][中国发明]CN201410821678.6一种硝酸氧化法制备3-甲基-4-硝基苯甲酸的方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201310235618.1阶梯式加热法与间接电合成法合成3-甲基-4-硝基苯甲酸的方法

[3]CN201510001160.2一种替米沙坦的制备方法