关于3,4,5-三甲氧基肉桂酸的介绍

【概述】^{[1] [2] [3]}

3,4,5-三甲氧基肉桂酸是常用药物中间体，可用于合成血管扩张药桂哌齐特等。马来酸桂哌齐特 ( Cinepazide M aleate), 化学名为 1 - [ ( 1 -吡咯烷羰基)甲基] -4-( 3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐 , 分子式为 C26H35N3O2 , 马来酸桂哌齐特具有弱钙离子阻滞作用 , 能阻止钙离子跨膜进入血管平滑肌细胞内而引起平滑肌松弛, 使脑血管、冠状血管、外周血管扩张，使血管痉挛缓解 , 阻力下降, 血流量增加；另可以抑制血小板凝聚, 减少氧自由基产生, 减少中性粒细胞对血管内皮细胞的趋化, 提高红细胞的韧性和变形能力, 并降低血液黏度, 从而改善微循环灌注。临床适应症主要有脑血管疾病、心血管疾病、 外周血管疾病、 眼底血管病引发的耳鸣耳聋等。 1992 年法国狄朗药厂生产的桂哌齐特注射液曾获准进口我国, 在2002年北京四环制药有限公司获得了生产马来酸桂哌齐特的生产批文。其合成方法，主要都采用了3,4,5-三甲氧基肉桂酸经酰化得到 3 ,4 , 5 -三甲氧基肉桂酰氯，再与1 - [ (1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪反应得到桂哌齐特游离碱，然后再与马来酸成盐得到马来酸桂哌齐特的路线。合成桂哌齐特游离碱的反应条件为:3,4,5 -三甲氧基肉桂酸为2.52mol , 反应物摩尔比r=1. 0∶1. 5∶1. 0，冷却至 3~5℃, 搅拌析晶2 h 。

3 , 4, 5-三甲氧基肉桂酸异丙胺是1983年日本报道的新抗癫病药，其特点是活性强，毒性低，比1980年前后临床试用的Cinormide作用好。3,4,5-三甲氧基肉桂酸异丙胺的抗惊厥活性至少要比Cinormide强一倍，而且LD₅₀较大。3,4,5-三甲氧基肉桂酸可作为合成此类化合物的原料。

【制备方法】^[1]

丙酮 (300ml)和碳酸钾(48.3g,0.35mol)加至500ml三颈瓶中，分批加入2 (12.6 g，0.l mol)，室温搅拌30min，滴加硫酸二甲酯(3l.3ml,0.33mol )，升温至60℃搅拌2h ，加入水(30ml) 淬灭反应。用乙酸乙酯(100ml*4) 萃取,合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除乙酸乙酯，剩余物用石油醚重结晶，得固体3 (16.46 g,9 8 % )，mp43℃[文献( Aldrich，2005：1850):4 3-45℃]

3 ( 15.12g，0.09mol )和DMF (27.8ml，0.36 mol)加至250ml 三颈瓶中，冰水浴搅拌滴加三氯氧磷( 16.5ml，0.18 mol ) ，0.5 h内滴毕。室温搅拌l h后升至6 0℃再搅拌2h ，75 ℃反应至TLC显示3反应完全。搅拌下将反应液倒入冰水(3 00ml) 中，加1 0 %氢氧化钠溶液中和，冷却至1 0℃以下，过滤，滤饼水洗后干燥，得白色颗粒状固体 4 (15. 35g，8 7 % ) ，mp 73-75 ℃(文献: 73-75℃)

4 (13.72g，0.07mol ) 、丙二酸 ( 10.94g，0.1 l mol) 和吡啶( 9.l ml，0.l lmol) 加 至100 m l三颈瓶中，9 0℃加入哌啶( 0.17 ml ，1.8mmol ) ，回流2h后冷却至室温，加入 3mol /L盐酸 (50ml)，产生大量白色沉淀 ，抽滤，滤饼用水洗涤 、 乙醇重结晶，干燥后得淡黄色针状晶体1 .( 4.20g， 9 3 % ) , mp123℃ (文献: 123.5 -12 4℃) 。¹HNMR(CDCl₃) δ: 12.12 (s,1H,COOH) , 7.62(d , J=15.9lHz , 1H ) , 6.76 (s ,2H , A rH ) , 6.36 ( d , J=15.9l Hz ,1H ) , 3.89 (s , 6 H ,OM e ) , 3.88 (s , 3H , OMe)。

【参考资料】

[1]张广贵,张应鹏,苟国俊,苏策.3，4，5-三甲氧基肉桂酸的制备[J].中国医药工业杂志,2007(11):761-762.

[2]金晓峰, 田春贵, 周付潮,等. 一种简化的马来酸桂哌齐特的合成方法[J]. 黑龙江大学工程学报, 2011, 02(1):57-60.

[3]凌仰之, 刘满生, 陶成,等. 3,4,5-三甲氧基肉桂酰胺类化合物的合成及其抗惊活性[J]. 中国医药工业杂志, 1987(2).