3，4，5-三甲氧基肉桂酸的绿色合成研究

背景及概述

3，4，5-三甲氧基肉桂酸是肉桂酸的一种衍生物，也是一种重要的有机合成中间体，其在医药、食品和高分子材料中具有十分重要的用途。在药物合成中可用于合成血管扩张药桂哌齐特。桂哌齐特是一种广泛应用的钙通道阻滞剂，能阻止钙离子跨膜进入血管平滑肌细胞而引起平滑肌松弛，达到缓解血管痉挛，降低血管阻力，增加脑及心脏血流量的作用。

随着科学技术的发展和市场需求的不断扩大，3，4，5-三甲氧基肉桂酸的应用领域不断延伸。其甲氧基可以通过一步水解得到含有羟基的肉桂酸衍生物，而该类衍生物拥有优良的抗氧化活性，其抗氧化活性随着酚羟基数目的增多而增强。同时，3，4，5-三甲氧基肉桂酸具有易于反应的羧基活性位点，易于酰氯化以及其他功能化从而实现不同的功能和应用。

制备

目前，肉桂酸的制备大多仍以苯甲醛为原料，常见的合成方法有Knoevenagel缩合法、Perkin反应法、苯甲醛-丙酮法、苯甲醛-乙烯酮法、苯甲醛-醋酸法、苯乙烯-四氯化碳法和肉桂醛氧化法等。以上很多方法因合成过程中存在能量消耗大、产率较低、环境污染严重等缺点已不具备实用价值。因此，找到一种简单方便，条件温和，环境友好的合成方法具有十分重要的价值。

本文采用Knoevenagel缩合法，以3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，通过单因素控制实验，分别探索了其在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和水体系中不同实验条件下的实验情况。其中，以水为溶剂时，避免了传统方法中有机溶剂或吡啶的引入，降低了合成成本，以及对人体的危害和对环境的污染，同时也可提高生产过程中的安全性，是一种简单易行的绿色合成方法[1]。

图1 3，4，5-三甲氧基肉桂酸的合成路线图

实验操作：

DMF溶剂体系

称取3，4，5-三甲氧基苯甲醛(A，3．92 g，20 mmol)，丙二酸(B，6．24 g，60 mmol)于100 mL单口瓶中，用量筒量取15 mL DMF加入单口瓶中，并加入吡啶(1．6 mL，20 mmol)，升温至90cc反应8 h。反应结束后，停止加热，待体系冷却至室温后将其倒至40 mL的冰水中，用浓盐酸调节pH值至1～2后，体系呈淡黄色糊状固体。向体系中加入少量冰块后抽滤，并用冰水洗涤滤饼，干燥后得灰白色固体4．34 g，产率91％。

水体系

称取3，4，5-三甲氧基苯甲醛(A，3．92 g，20 mmol)，丙二酸(B，4．16 g，40 mmol)于100 mL单口瓶中，用量筒量取5 mL水加入单口瓶中，并加入乙醇胺(1．22 g，20 mmol)，升温至100℃反应8 h。反应结束后，停止加热，冷却至室温。静置过夜后析出固体，向体系中加入少量水，搅拌均匀后过滤，滤饼用少量水洗涤，干燥后得灰白色固体3．1 g，产率65％。

结论

3，4，5-三甲氧基苯甲醛为原料，通过Knoevenagel缩合反应，合成了3，4，5-三甲氧基肉桂酸。在5 mL水体系中，当原料配比n(A)：n(B)：n(乙醇胺)=1：2：1时，100℃反应8h，最终产率为65％，产品纯度在99％以上，并通过1H NMR、13CNMR、HPLC和FT-IR进行了分析检测。与DMF体系91％的产率相比，水体系65％的产率确实存在一定的差距，仍有较大的提升空间。但该方法经济环保，后处理简单便捷，降低了三废的产生，对人体危害性小，是一种更为绿色的合成方法。

参考文献

[1] 争荣．肉桂酸类衍生物的合成及其生物活性研究[D]．兰州：兰州大学，2013．