2-溴-1,1-二甲氧基乙烷的活化方法和应用举例

背景及概述^[1]

2-溴-1,1-二甲氧基乙烷是一种含溴的医药中间体。医药及医药中间体工业需溴的产品近60种。目前制药工业年需溴量为1.6万吨左右，随着工业技术的提高与进步，市场会逐渐扩大，耗溴的医药中间体会有较大的发展。

活化方法^[1]

在生产医药中间体2-溴-1,1-二甲氧基乙烷过程中通过加碳酸氢银粉末去除多余的溴离子，使其变得有活性，不容易分解。

在反应槽中依次加入溴、醋酸乙烯，溶液混合；在55℃温度下搅拌步骤1），开启搅拌器,把一定比例的醇水混合液加入进行醇化；在105～140℃加热，蒸馏；通过循环过滤装置过滤，并加入碳酸氢银粉末0.1g-0.5g；用氢氧化钠水溶液洗涤；将洗涤后样品分离、干燥后，即可得成品2-溴-1,1-二甲氧基乙烷；

再次加入碳酸氢银粉末0.1g-0.5g，得出活化性高不容易分解的成品2-溴-1,1-二甲氧基乙烷。

应用^[2-3]

报道一、

4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是制备活性药物成分的关键中间体。在文献中已知该物质作为中间体制备包括但不限于例如鲁索利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib)、奥拉替尼(oclacitinib)、巴瑞克替尼(baricitinib)、依他替尼(itacitinib)、AZD-5363和佩文迪斯达(pevonedistat)。

2-溴-1,1-二甲氧基乙烷可用于制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，包括以下步骤：a)通过使2-氰基乙酸乙酯与2-溴-1,1-二甲氧基乙烷偶联制备2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯；b)通过将甲脒添加至2-氰基-4,4-二甲氧基丁酸乙酯制备4-羟基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶；c)将4-羟基-6-氨基-5-(2,2-二甲氧基乙基)嘧啶转化为4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；以及d)将4-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶转化为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶。与现有技术已知的方法相比，该方法提供了增高的收率、更少的副产物和降低的废物。

报道二、

CN201711020146.2公开了一种(甲酰基亚甲基)三苯基正鏻的制备方法涉及化学物质制备技术领域，具体包括如下步骤：将2-溴-1,1-二甲氧基乙烷在酸性条件下进行水解反应得到1-溴乙醛；再将1-溴乙醛与三苯基膦反应得到过渡态中间体季膦盐2-醛乙基三苯基溴化膦；再在非质子溶剂中加碱处理，失去一分子的溴化氢可得产物(甲酰基亚甲基)三苯基正鏻。本发明具有合成路线短，合成容易，操作简单，且原料便宜易得，副反应少，具有较高的产率且制备的(甲酰基亚甲基)三苯基正鏻纯度较高，适合工业化生产。

参考文献

[1] [中国发明] CN201810751991.5 一种活化2-溴-1,1-二甲氧基乙烷的方法

[2] CN201610655806.3制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法

[3]CN201711020146.2一种（甲酰基亚甲基）三苯基正鏻的制备方法