(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的两种制备方法

背景及概述^[1]

(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛又叫R-甘油醛缩丙酮，是合成吉西他滨的中间体。盐酸吉西他滨是一种人工合成的新型二氟核苷类抗代谢抗肿瘤药，该品首先由美国EliLilly公司开发研制，商品名“健择"。盐酸吉西他滨可抑制 DNA的合成。

制备^[1-2]

报道一、

Step1,T1的合成：

向反应釜中加入D-异抗坏血酸250kg、丙酮600kg、2，2-二甲氧基丙烷 300kg、对甲苯磺酸5kg，控制在10～30℃之间，反应5小时结束反应，向釜中加入6kg三乙胺，并控制温度在50℃以下，减压将反应溶剂蒸干，进入下一步操作；

Step2,T2的合成：

开启搅拌，加预先配置好的25％碳酸钠水溶液1000kg及消泡剂3kg，控制在20～30℃之间，滴加550kg18％～25％双氧水，滴加完毕后，缓慢升温至 40℃，保温反应5小时后，向反应釜中加过氧化氢酶3kg将双氧水除尽，进入下一步操作；

Step3, (R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(T3)的合成：

将350kg三水乙酸钠加入反应釜中，滴加冰醋酸80kg后，滴加10～15％次氯酸钠水溶液1200kg，控制温度在25～45℃。滴加完毕后反应1小时后，用硫代硫酸钠将次氯酸钠除尽，减压下40℃以内将水蒸干，再用1000kg二氯甲烷搅洗固体两次，离心，合并有机相，用无水硫酸镁干燥1小时。过滤，有机相40℃以下将溶剂蒸干，得无色油状液体为T3粗品，再减压蒸馏得无色产品T3约150kg。

报道二、

向洁净的反应器中依次加入二氯甲烷220g，双丙酮-D-甘露醇23g，18-冠-6-醚0.23g，TEMPO 0.4g，搅拌混合均匀后缓慢降温至10℃，开始滴加质量百分数为10wt％的次氯酸钠水溶液72g，滴加过程中控制反应体系的温度在15℃以下，滴加完毕后，继续反应使温度在30℃～32℃的条件下保温进行氧化反应1h，反应结束后，静置、分层，除去水层，收集的有机层用50g水洗一次，分层除去水层，收集的有机层加入20g无水硫酸钠后搅拌进行干燥处理30min，抽滤，收集滤液，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，得到的湿品进行烘后，得到干品(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛22.1g，收率97％，气相含量为99.2％。

参考文献

[1] [中国发明] CN202010607559.6 一种抗肿瘤药物盐酸吉西他滨中间体的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201810363250.X 一种R-甘油醛缩丙酮的制备方法