拓扑替康-Berzosertib联合治疗对小细胞肺癌有希望

一项小型临床试验测试了拓扑替康与药物berzosertib的组合，该药物抑制一种有助于修复癌细胞中受损DNA的蛋白质。

研究人员已经确定了两种药物的组合，它们可以缩小一些小细胞肺癌（SCLC）患者的肿瘤，小细胞肺癌是肺癌中最具侵略性的一种类型。许多SCLC患者对化疗和/或免疫疗法的初期治疗有反应。但是癌症通常会复发，并且对其他化疗无反应。在这一点上，该疾病通常在几周内致命。

新的联合疗法包括已被FDA批准用于某些SCLC患者的化学疗法拓扑替康（Hycamtin），以及ATR抑制剂berzosertib，该蛋白质可帮助修复受损的DNA。

根据4月12日在《癌细胞》杂志上发表的结果，在一项由NCI支持的临床试验中，该联合疗法可缩小25例SCLC患者中的9例（36％）的癌症，这些患者的癌症在早期治疗后已经复发。此外，在对初期化疗有抗药性的6名肿瘤患者中，有4名（67％）对联合治疗有反应，这些反应平均持续超过6个月。

NCI癌症研究中心的首席研究员医学博士Anish Thomas说：“我们对癌症化疗产生耐药性的患者的反应感到非常惊讶。” “了解到这些患者可以继续接受联合治疗数月是该研究中最令人兴奋的发现。”

基于“概念验证”临床试验的结果，已经启动了两项新研究

NCI正在进行一项2期随机试验，该试验将比较复发的SCLC患者将联合疗法与单独使用拓扑替康的疗效进行比较。该试验包括另一组患有小细胞癌的患者，这些患者的癌细胞在除肺外的其他器官（如膀胱和子宫颈）中出现。

寻找SCLC的联合疗法

当前研究的目的是确定一种药物组合，其中包括拓扑替康但比单独的拓扑替康更有效。Thomas博士说：“在这种疾病中，联合疗法比单一药物效果更好。” “我们希望以现有的标准疗法为基础，因此我们着手寻找一种可以与拓扑替康组合使用的药物。”

拓扑替康等化学疗法药物会破坏分裂细胞的DNA，这可能导致快速生长的癌细胞死亡并缩小肿瘤。研究小组写道，但在某些患者中，化学疗法不起作用，这可能是由于肿瘤细胞有效修复DNA损伤的能力所致。

Thomas博士说：“大多数SCLC患者对化学疗法和免疫检查点抑制剂的组合都有很好的初期反应。” “但是不幸的是，这种反应非常短暂，在大多数患者中，癌症会在3或4个月后复发。”

当癌症复发时，它倾向于对其他治疗产生耐药性。Thomas博士说：“我们认为肿瘤可能具有修复DNA的内在能力，这可以解释肿瘤的快速复发。”

为了找到一种疗法，当与拓扑替康联合使用时，能够阻断肿瘤细胞修复受损DNA的能力，研究人员与美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）所属的美国国家转化科学促进中心（NCATS）的同事合作。

NCATS具有一种称为矩阵组合筛选的机器人筛选技术，该技术可以快速评估多种药物和药物组合对实验室中生长的癌细胞的影响。NCATS临床前创新部门的另一位研究者Craig Thomas博士在新闻稿中指出，这些筛选的结果可以帮助研究人员优先考虑可能的组合疗法。

对于当前的研究，研究人员筛选了数千种可能性。在最有希望的结果中，是拓扑替康和研究用药物berzosertib的组合，后者阻断了一种称为ATR的蛋白质，该蛋白质在DNA修复中起着重要作用。

NCATS临床创新部门的研究人员Michele Ceribelli博士指出，阻断ATR蛋白意味着癌细胞无法有效修复由化学疗法引起的DNA损伤。Ceribelli博士补充说，这有可能使化疗更有效。

在小细胞肺癌患者中测试组合

在涉及25名SCLC患者的临床试验中，研究人员观察到肿瘤对初期化疗有反应的患者以及对初期化疗无反应的患者对该药物组合的反应。

六名癌症患者中有三名（33％）对初期化疗耐药，在开始治疗后继续接受联合治疗而其癌症一年以上没有进一步发展，其中一例为13个月，另一例为24个月。

Thomas博士说，在化疗耐药的小细胞肺癌患者中，这种持久的反应是值得注意的，因为这些肿瘤很少单独用拓扑替康治疗。

研究人员报告说，中位总生存期（直到死亡的时间）为8.5个月，并指出研究中超过三分之一的患者曾接受过多次治疗。

联合治疗最常见的副作用包括贫血，淋巴细胞（一种白细胞）数量低于正常水平以及血液中血小板数量低于正常水平。

两种药物都是静脉注射。“两种药物的给药顺序很重要，”阿尼什·托马斯（Anish Thomas）博士说。“在实验室中，我们发现最有效的策略是将两种药物一起服用，并且在临床试验中使用了相同的剂量策略。”

研究小组写道，结果需要在正在进行的更大的临床试验中得到证实。

扩大试验范围以包括其他小细胞癌

在试验过程中，研究人员扩大了研究范围，纳入了10名患有小细胞癌的患者，这些小细胞癌在肺部外出现并且在初期治疗后变得更糟。这些患者中的一些对联合疗法也有反应。“这些肿瘤类似于肺部的小细胞癌，而且具有同样的侵袭性，”艾尼丝·托马斯（Anish Thomas）博士说。

为了更好地理解为什么患有肺部或其他器官小细胞癌的患者对联合疗法有反应或没有反应，研究人员分析了治疗前收集的肿瘤样本中某些基因的表达。

Thomas博士说：“我们能够鉴定出一组更可能对联合疗法产生反应的肿瘤患者。” “这些肿瘤的特征是某些基因的表达，包括与细胞快速生长和修复受损DNA有关的基因。”

大多数SCLC都被视为同一疾病，但是这项新研究表明该疾病可能包括各种分子亚型。托马斯博士说，这些发现“是朝着能够预测哪些SCLC患者最有可能从某些治疗中受益的方向迈出的一步。”