L-天门冬氨酸-4-叔丁基酯的制备和应用举例

背景及概述^[1]

L-天门冬氨酸-4-叔丁基酯简称Asp(OtBu)，可由天冬氨酸与异丁烯反应制备得到。有文献报道其可用于制备(Asp)8-ODN偶合物。

制备^[1]

在3000mL三口瓶中加入二氯甲烷1000mL，降温到-5℃，加入344g无水对甲苯磺酸和133g天冬氨酸，通入448g异丁烯，维持在-5℃下反应50小时；再用10％Na2CO3水溶液调pH为7，分液，水层待用，减压蒸干，制得Asp(OtBu)2、 Asp(OtBu)与Asp-OtBu油状物的混合物，油状物与水层合并待用，收率为58.4％。

所得混合物转入3000mL三口瓶，加入125gCuSO4·5H2O，用浓盐酸调节 pH为3，搅拌升温至40℃，反应16小时，制得Cu[Asp(OtBu)]x(x＝1～2)；再降 到室温，加入186.3g Na2EDTA·2H2O和400mL二氧六环，用三乙胺调节pH 为8～9，制得L-天门冬氨酸-4-叔丁基酯。

应用^[2]

L-天门冬氨酸-4-叔丁基酯可用于制备具有下述结构的(Asp)8-ODN偶合物。(Asp)8-ODN偶合物治疗一个月后小鼠骨关节炎病理评分显著降低，显著低于PBS组。(Asp)8为AspAspAspAspAspAspAspAsp，其为8个天门冬氨酸多肽重复序列，能够与高结晶化的矿盐晶体(骨吸收表面的矿盐理化特征)特异性结合。由于破骨细胞主要向骨吸收表面募集，故偶联(Asp)8的药物可以在(Asp)8向骨吸收表面接近的过程中增加该药物与破骨细胞接触的几率，实现破骨细胞特异性递送。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201310169364.8 一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法

[2] [中国发明] CN201811154973.5 ODN或衍生物的多肽偶合物及其制备方法和应用