氢溴酸高乌甲素的药理作用

【背景及概述】^[1][2]

高乌头为我国西北民间用于止痛的一种中草药。高乌甲素( lappaconitine，LA) 又名刺乌头碱、拉巴乌头碱，是从毛茛科植物高乌头的根中提取分离的生物碱，属C18 型二萜类，其临床应用的主要剂型是氢溴酸高乌甲素。研究表明，高乌甲素镇痛、抗炎、消肿、解热等作用显著，同时还具有无成瘾性和不良反应少等优点。

氢溴酸高乌甲素(C₃₂H₄₄N₂O₈.HBr.H₂O)是从毛茛科植物高乌头根中提取的拉巴乌头碱的 氢溴酸盐一水合物，为国内首创的非成瘾性中枢神经系统镇痛新药，是卫生部《癌症病人三 阶梯止痛疗法指导原则》中规定的中度止痛药。其镇痛强度是氨基比林的7倍，与哌替啶镇 痛效果相当，无致畸胎和致突变作用，并具有局部麻醉、降温解热和显著的抗炎消肿作用。氢溴酸高乌甲素以不同途径给药均有镇痛作用，起效间较哌替啶缓慢，镇痛持续时间较哌替啶明显延长，且无依赖性，无致畸胎作用，不会蓄积中毒。另外还有局麻、降温、解热和消肿作用，部分恶性肿瘤病人在应用过程中可改善全身状况，如食欲增加、精神好转、机体免疫指标有所提高，血象有所改变。

氢溴酸高乌甲素因其特有的药理作用备受关注，随着研究的深入相继发现了其大量的药理作用，为其临床运用提供了理论依据。当前，在各专业临床诊疗活动中，主要利用其强镇痛和免疫调节作用，广泛用于癌症的晚期镇痛和围术期镇痛，同时也为严重创伤和危重脓毒症患者的治疗提供新的思路。氢溴酸高乌甲素的运用不是某项单一的药理作用，而是多机制的协同作用，这也是其主要的效用优势。需要在更多临床应用和基础研究中，不断挖掘氢溴酸高乌甲素更全面的作用效能，扩大其应用范围。在临床应用中，更需时刻注意其可能带来的不良反应，在尽可能降低伤害的同时，减轻或治愈患者疾病。

【适应症】^[3]

临床主要用于各种原因引起的疼痛。

【规格】^[3]

片剂：5 mg；注射剂：4mg/2ml。

【用法用量】^[3]

口服给药：每次5mg，每日1～3 次；肌注或静滴给药：每次4mg，每日1～2次。

【药理作用】^[1]

1. 镇痛作用：

氢溴酸高乌甲素（LA）是我国首创的非成瘾性、非阿片类镇痛药，在国内已被列为癌症患者“三阶梯”镇痛用药。LA 的镇痛作用不及吗啡，但与哌替啶效果相当，更是解热镇痛药氨基比林镇痛效果的7 倍。LA 镇痛起效慢但药效维持时间长，是曲马多的常用替代药物。研究发现，LA 能通过影响中枢神经系统电压依赖性钠离子和钙离子通道，来抑制轴突损伤引起的异位放电，发挥阻断神经传导的作用；通过抑制突触前膜对去甲肾上腺素和5-羟色胺的重摄取，增加二者在突触间隙的含量，从而抑制传入神经纤维P 物质和生长抑素的释放，发挥强而持久的镇痛效应； 能通过抑制脑导水管周围灰质和皮质细胞的钙离子内流以及核因子κB 的表达，发挥镇痛作用。

2. 类局部麻醉作用：

LA 被注射进入硬膜外间隙后，直接作用于神经根，使来自手术区段的有害刺激受到阻滞。渗入蛛网膜下腔，可作用于“吗啡样受体”而启动神经体液镇痛机制。另外，还可被硬膜外间隙的静脉丛直接吸收进入血液循环起效。0.1% LA 的角膜局部麻醉作用相当于0. 84%可卡因的作用效果，对小鼠坐骨神经的传导阻滞作用分别是可卡因和普鲁卡因的5.25 和13 倍； 用于浸润麻醉的镇痛效果强于可卡因和普鲁卡因。

3. 抗炎消肿作用：

LA 对多种炎症模型导致的毛细血管通透性增高及渗出、肿胀等有明显的抑制作用，如可消除耳廓、足趾、关节、下肢肿胀，抑制球内芽肿形成。皮下注射LA 1.5mg /kg 的抗炎作用强度是阿司匹林的66 倍。腹腔内注射LA 4 mg /kg 所体现出的抗炎消肿作用强度相当于50 mg /kg 氨基比林。

4. 解热作用：

LA 主要通过阻滞钠离子通道、抑制神经传导和突触前膜对去甲肾上腺素的再摄取，增加突触间隙的去甲肾上腺素含量，从而抑制可刺激产热中枢的P 物质释放，发挥退热作用。

5. 抗肿瘤作用：

LA 用于肿瘤患者的治疗，主要是利用其对癌痛的强烈抑制作用，但在一些基础研究中发现，LA 对癌细胞还具有一定的抑制作用。如报道LA 可以抑制肺癌原发灶和转移灶细胞的生长和增殖；对A549 细胞的生长具有抑制作用，可使G0 /G1 期的细胞周期停滞、细胞周期蛋白E1 基因表达下调、促进细胞凋亡。一项体外实验研究发现，LA 注射液对小鼠肝癌H22细胞株的增殖和凋亡无影响。

6. 抗心律失常作用：

研究发现，小剂量LA 具有抗心律失常作用，而大剂量使用又可诱发心律失常。其作用机制：通过调节电压依赖性钠/钾离子通道和通道上相关蛋白基因的表达，降低心肌收缩力、提高心肌兴奋阈，使心搏减缓或停止；直接或间接抑制心肌细胞的去极化，降低心脏传导系统的兴奋性以抗心律失常。

7. 对免疫、应激的影响：

LA 不仅可刺激网状内皮细胞增生，增强白细胞和单核巨噬细胞的吞噬能力。还能使患者食欲增加、精神好转、机体免疫指标提高；此外，LA 对细胞和体液免疫均有调节作用，最终起到增强机体免疫力、改善免疫功能的作用。LA 还能通过降低交感神经兴奋性、减弱交感神经-肾上腺轴活动，而抑制应激反应

【不良反应】^[1]

虽氢溴酸高乌甲素引起的不良反应少、发生率低，但仍有少量关于其不良反应的相关研究和报道。如LA 可引起严重过敏反应，诱发紫癜，致唾液腺肿大； 可致耳乳突部肿块或耳鸣、听力下降等耳毒性； 有导致心律不齐、传导阻滞、心室颤动等心律失常可能，甚至诱发小儿呼吸停止等。

【注意事项】^[4]

本品中毒的早期表现是心电图的变化（可逆性）。 使用本品期间，如出现任何不良事件和/或不良反应，请咨询医生。 同时使用其他药品，请告知医生。 请放置于儿童不能够触及的地方。 

【制备】^[5]

一种氢溴酸高乌甲素的制备方法，其特征是包含以下步骤：

(1) 将高乌头根粉碎，用乙醇提取三次，过滤合并滤液，在真空度0.050～ 0.070MPa，温度80℃的条件下回收、浓缩滤液，得高乌头浸膏。

(2) 将高乌头浸膏在常温下进行碱化，碱化时PH大于10，碱液用乙酸乙酯萃取，直至水层无生物碱反应。将乙酸乙酯萃取液在真空度0.050～0.070MPa，温度80℃的条件下回收，浓缩至小体积，趁热过氧化铝，再浓缩至小体积，加入丙酮，得高乌甲素结晶。

(3) 用乙酸乙酯溶解高乌甲素结晶，向溶解液中加入氢溴酸溶液，同时搅拌，得氢溴酸高乌甲素粗结晶。

(4) 氢溴酸高乌甲素粗结晶用无水丙酮洗提数次、离心，得氢溴酸高乌甲素。用高效液相色谱法检测总杂不超过2％，单杂不超过1％。

【主要参考资料】

[1] 黄维艳, 欧珊. 氢溴酸高乌甲素在镇痛的研究进展[J]. 中华卫生应急电子杂志, 2016, 2(6):377-381.

[2] 李庆超, 高永丽, 万斌. 氢溴酸高乌甲素的不良反应文献概述[J]. 中国药物滥用防治杂志, 2018(2).

[3] 刘贺之, 龙卿, 宋殿坤. 实用处方及非处方药物大全[M]. 军事医学科学出版社, 2003.

[4] 注射用氢溴酸高乌甲素说明书

[5] 王答祺.氢溴酸高乌甲素的制备方法. CN201710609276.3 ，申请日2017-07-25