屈洛昔芬的作用有哪些

【背景及概述】^[1][2][3]

雌激素受体拮抗剂中逆转作用较强的药物为他莫昔芬（TAM）研究证实，TAM 可以与P-gp 结合，抑制其功能。但是，由于TAM 可以引起明显的雌激素样效应和肝功能损害等不良反应，难以在体内达到理想的逆转浓度。

屈洛昔芬为第2代雌激素受体拮抗剂，屈洛昔芬在体内毒副反应较小，屈洛昔芬是一个雌激素激动/拮抗的内分泌治疗新药，它在化学结构与性质上和三苯氧胺（他莫昔芬，TAM）非常相似。此药可使晚期乳腺癌的内分泌疗效有一定的提高；它对骨骼具有雌激素样作用，而对子宫内膜和乳腺无刺激作用，可使其成为防治骨质疏松的理想制剂。屈洛昔芬由Roos等人于1983 年开始筛选并进入临床前研究。屈洛昔芬对MCF7 /ADR 和K562 /A 02 均有较强的逆转作用，为了进一步明确屈洛昔芬的逆转强度，我们与TAM 的逆转作用进行了同步比较。

研究结果证实，屈洛昔芬和TAM均能够明显逆转K562 /A02的MDR，可以使K 562 /A02 对ADR 的敏感性显著提高。浓度高低明显影响逆转效果，即呈浓度依赖性。在相同浓度时，屈洛昔芬和TAM 的逆转倍数差异无统计学意义。迄今，在对肿瘤细胞MDR 机制的研究中证实，MDR1 /P-gp的过度表达是最主要的因素之一，其他逆转剂有抑制MDR1 /P-gp 表达的作用。研究结果表明，屈洛昔芬和TAM对K562 /A02的MDR1 /P-gp表达有明显抑制作用，mRNA和蛋白表达的变化呈一致性，在处理第5 天表达明显降低，P-gp表达接近转为阴性。

【理化性质及结构】^[1]

屈洛昔芬化学名为E-1-〔4' -(2-二甲胺乙氧基)苯基〕-1-(3' -苯酚基)-2-苯基-1-丁烯。分子式为C26H29NO2 。屈洛昔芬为无色透明粉剂，熔点(乙酸盐)为140 ℃，pH 值(溶于1 %甲醇溶液中)为4~6 。不溶于氯仿，微溶于水和乙醇，少量于甲醇。临床试验所用制剂为屈洛昔芬枸橼酸盐，其薄膜封装片剂在室温(15~25 ℃)可贮藏4年。

【药理作用】^[1]

1. 屈洛昔芬对雌激素受体的亲和力

屈洛昔芬及它的主要氧化代谢产物氮-脱甲基-屈洛昔芬对雌激素受体(ER)阳性的人乳腺癌MCF-7细胞株的亲和力比TAM至少高10倍；对ER-阳性的人乳腺癌标本的亲和力较TAM高60倍。屈洛昔芬取代ER上的17β-雌二醇的IC50约为0 .01 μmol/L ，而屈洛昔芬在人体的血浓度约为0 .1~0 .4 μmol/L 。因而其抗雌激素作用足以保证乳腺癌患者的治疗。此外，给幼大鼠口服屈洛昔芬和TAM，屈洛昔芬使幼大鼠子宫重量增加的作用明显低于TAM，即屈洛昔芬的雌激素样作用低于TAM 。

2.  体外试验屈洛昔芬人肿瘤细胞的影响　

在约0 .05~5 μmol/L 的浓度范围内，屈洛昔芬抑制ER-阳性的乳癌细胞（MCF-7，MCF-7M1，ZR-75 和T-47D）的生长比TAM 更有效。因而在0 .1 μmol/ L 即二药在人血清的浓度水平，屈洛昔芬对癌细胞的抑制明显高于TAM 。只有当药物浓度超过1 μmol/L 时，ER-阴性的MDAMB-231 细胞株的生长才受抑制。因而屈洛昔芬和TAM 主要通过ER 的效应机制而起作用。屈洛昔芬生长抑制的IC₅₀值约为0 .05 μmol/L，TAM 和toremifene(托瑞米芬，抗雌激素药)的浓度较此高20 倍方能达到同样效果。0.1μmol/L 的屈洛昔芬作用2 h 可完全抑制细胞的生长，0.5μmol/L 的屈洛昔芬作用1 h 就可达到的生长抑制效果，其作用明显大于TAM ，而作用时间短于TAM。屈洛昔芬与TAM 一样特异地作用于细胞周期的G1期，与细胞毒化疗药物完不同。转化生长因子β（TGF-β ，属于生长因子的多肽族）可抑制ER-阳性人乳癌细胞株MCF-7和ER-阴性细胞MDA-MB

-231 细胞的生长。屈洛昔芬、TAM 和糖皮质激素均可强烈刺激MCF-7 细胞分泌TGF-β 。同浓度的屈洛昔芬比TAM 和toremifene 的诱导分泌作用更明显。胰岛素样生长因子I(IGF-I)可刺激乳癌细胞的生长，屈洛昔芬与TAM 可抑制IGF-I 对癌细胞的刺激生长作用，并且具有浓度依赖性。屈洛昔芬比TAM 作用更强。雌激素对乳癌细胞的刺激可增加原癌基因c-myc 的表达水平。在雌二醇作用前，1 μmol/L 的屈洛昔芬预处理30 min，c-myc的mRNA 即剧烈下降。而1 μmol/L 的TAM无此作用。0 .03~1 μmol/L 的屈洛昔芬可抑制ER-阳性MCF-7 人乳癌细胞的蛋白质合成，而同浓度的TAM 与toremifene 无此作用。

3.  对动物肿瘤生长的影响

实验证明屈洛昔芬可比TAM 更有效地抑制Fisher 334 大鼠R3230AC 和13762 乳腺癌（雌激素依赖生长）以及DMBA（二甲苯蒽）诱导的SD 大鼠乳腺肿瘤（严格的卵巢依赖性生长）的生长。屈洛昔芬还可抑制裸鼠的移植人乳癌T61（高ER 含量）的生长。

4.  屈洛昔芬对卵巢切除后大鼠骨转化和骨丢失的保护作用大鼠卵巢切除引起的雌激素缺乏和骨转化增加而导致类似于绝经后妇女观察到的小梁骨丢失。用年幼和年长2 种卵巢切除（ovariectomized ，OVX）的大鼠，已评价了屈洛昔芬抑制雌激素缺乏诱导的骨丢失的效果。实验表明，不同剂量(1~20 mg/(kg ·d))的屈洛昔芬与雌二醇(E2)30 μg/(kg·d)均可阻止生长期OVX 大鼠(术后8 周)的股骨远端干骺端密度降低以及近侧胫骨干骺端、股骨颈和腰椎小梁骨质含量下降和骨转化率的增加。此外，实验中观察到屈洛昔芬≥1 mg/(kg ·d)与E2 30 μg/(kg·d)均可降低生长期OVX 大鼠的血清总胆固醇；屈洛昔芬还可降低年长OVX 大鼠的血清总胆固醇。与E2 不同，屈洛昔芬不刺激生长期和年长的OVX 大鼠的子宫肥大。屈洛昔芬与E2 可使OVX 大鼠体脂下降而致体重减少。屈洛昔芬与E2 可有效且剂量依赖性地减少TRAP(+)MNC（抗酒石酸酸性磷酸酶阳性多核细胞，即破骨细胞）的数量。

【药代动力学】^[1]

屈洛昔芬口服给药溶解迅速(Tmax =1 h)，几乎完全(>80 %)吸收。剂量为10 mg/kg 时原形屈洛昔芬平均血药浓度为0 .13 μmol/ L(对乳癌细胞有作用)。药物分布于以下主要器官：肺>肝>肾上腺>脾>肾>脂肪>心脏>卵巢>乳房组织，血细胞及血浆浓度相对较低。总屈洛昔芬相关物质大部分以原形对组织和靶部位起作用。

在动物体内，屈洛昔芬经过广泛的I相和II相代谢，I相代谢过程通过N-去甲基和芳香烃羟化而发生生物转化。通过酚羟化连接葡萄糖醛酸的代谢结合(II相)而失活是所有试验动物的主要代谢途径。而葡萄糖醛酸化代谢物的胆汁排泄显然是动物（大便>85 %，尿<2 %）和妇女的主要代谢途径。屈洛昔芬及其代谢产物的血浆t 1/ 2为5~23 h ，故清除迅速。氧化代谢在小鼠和狨身上占优势。

【不良反应】^[1]

临床研究中最常见的不良反应为潮热（占病例的33 %），此外还有高钙血症、阴道出血、头痛、WBC 减少、肌肉痉挛、鼻炎、腹痛、γ-GT 升高、高胆固醇血症、高脂血症、低钠血症、高钾血症、低钾血症、BUN 升高及总胆红质升高。总的来说副作用轻微，多数副作用发生率低。

【注意事项】^[1]

在屈洛昔芬治疗过程中，由于存在潜在的降效作用，不应同时应用其他激素，尤其是生育控制药。在怀孕及哺乳期严禁使用屈洛昔芬。绝经前妇女，应采用非激素避孕措施。另据报道TAM可能影响抗凝剂（华法林）的清除，因而在使用TAM 或屈洛昔芬时应仔细检查血凝参数。

【主要参考资料】

[1] 张弘纲, 孙燕. 屈洛昔芬研究进展[J]. 中国新药杂志, 1998, 7(4): 269-273.

[2] 李杰, 郭伟剑, 夏鹏, 等. 屈洛昔芬与他莫昔芬对 K562/A02 耐药性影响的比较[J]. 肿瘤防治杂志, 2005, 12(1): 41-44.

[3] 李杰, 郭伟剑, 夏鹏, 等. 屈洛息芬逆转人乳腺癌耐药细胞株MCF 7 /ADR多药耐药性的研究[ J]. 肿瘤防治杂志, 2003, 10(1):47 - 50.