那拉匹韦的合成方法

背景及概述^[1]

那拉匹韦是一种NS3蛋白酶抑制剂。目前对于HCV感染的治疗主要包括单独用重组干扰素-α或其与核苷类似物利巴韦林组合的免疫治疗，这些治疗具有有限的临床益处。几种病毒编码的酶被公认为是治疗HCV感染的靶标，其中的HCVNS3蛋白酶在病毒体的成熟和复制中起着重要的作用，是目前抗HCV感染药物研究的重要靶点。

制备^[1]

化合物II的制备：

将化合物Va(119.3千克)溶解在2‑MeTHF(720千克)和水(180千克)中。在使温度保持在20至30℃的同时向这种溶液中加入50％NaOH(21.4千克)。随后将该反应混合物在50至60℃下搅拌大约7小时。将反应混合物冷却至20至30℃。

用稀磷酸将反应混合物的pH调节至1.5‑3.0，使温度保持在20至30℃。将所得混合物搅拌10分钟，沉降30分钟，分离并除去底部水层。顶部有机层用水洗涤，接着通过常压蒸馏浓缩。

通过连续常压蒸馏将该浓溶液溶剂交换到CH3CN中并通过冷却至0℃来结晶。过滤该结晶产物，用CH3CN洗涤并在真空下在45至55℃下干燥以产生97.9千克化合物II(摩尔收率＝83.7％)。MS计算值：527.30；MS实测值(ES+，M+H)：528.29。

化合物III的制备：

向压力反应器中加入乙酸(1.1千克)、甲醇(55千克)和化合物IIIE(10.9千克)。在单独容器中，将Pd/C(50％水湿，0.5千克)悬浮在甲醇(5千克)中。将该Pd/C悬浮液转移到含有化合物IIIE的溶液中。用氢气将所得混合物加压至80psi并在60℃下搅拌7小时。该反应混合物随后用氮气吹扫并滤出Pd/C催化剂。所得溶液在真空下浓缩并调节至大约20℃。加入MTBE并使所得溶液回流。加入浓HCl(3升)并通过将反应混合物冷却至大约3℃来使产物结晶。过滤所需化合物，用MTBE洗涤和在真空下干燥，使温度保持低于40℃以产生5.5千克化合物III(摩尔收率＝83.0％)。MS计算值(游离碱)：200.15；MS实测值(ES+，M+H)：201.12。

化合物IV的制备：

将化合物II(21.1千克)、化合物III(9.9千克)，HOBt(3.2千克)和EDCi(11.2千克)装入容器，接着装入CH3CN(63千克)、乙酸乙酯(20千克)和水(1.5千克)。搅拌反应混合物并将该不均匀混合物冷却至‑5至+5℃。将DIPEA(11.2千克)加入该反应混合物中，使温度保持在‑5至+5℃并将该混合物在‑5至+5℃下搅拌1小时。将所得反应混合物升温至20至30℃并搅拌2至3小时。

所得产物用HCl水溶液、K2CO3水溶液和水萃取。

通过从回流(78℃)冷却至大约0℃，从乙酸乙酯中结晶所需产物。过滤该结晶产物并在30℃下在真空下干燥以产生23.1千克化合物IV(摩尔收率＝81.3％)。MS计算值：709.44；MS实测值(ES+，M+H)：710.47。

那拉匹韦的制备：

将化合物IV(22.5千克)、TEMPO(5千克)、NaOAc(45千克)、乙酸甲酯(68升)、MTBE(158升)、水(23升)和乙酸(22.5升)装入反应器。该反应混合物在20‑30℃下搅拌以使固体溶解，随后冷却至5‑15℃。将NaOCl溶液(1.4摩尔当量)加入该反应混合物中，使温度保持在大约10℃。在完全添加NaOCl后，将该反应混合物在10℃下搅拌2小时。

通过用缓冲抗坏血酸钠/HCl水溶液洗涤，接着水洗，猝灭该反应。

该反应混合物在真空下溶剂交换到丙酮中，使温度保持低于20℃；通过添加水使所需产物结晶，在真空下干燥，使温度保持低于40℃以产生18.6千克化合物I即那拉匹韦(摩尔收率＝82.7％)。MS计算值：707.43：MS实测值(ES+，M+H)：708.44。

参考文献

[1][中国发明]CN201080043814.3β-氨基-α-羟基酰胺的对映-和立体-有择合成