(1S)-(+)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮的制备方法

发布日期:2021/3/16 10:25:43

背景及概述^[1]

(1S)-(+)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮又叫(1S，4R)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮又名氮杂双环或文斯内脂，为重要的有机合成中间体，可用于合成阿巴卡韦、帕拉米韦等原料药。

制备^[1]

(1)(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯酒石酸盐的制备

向反应瓶中加入2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮50g，用甲醇溶解，冷却到5℃，滴加盐酸无水甲醇溶液，滴加完毕后保温1小时，旋去有机溶剂后加入甲醇42g，水25g，加入L-酒石酸34.3g，室温下滴加三乙胺23.1g，加完搅拌18小时，过滤，滤液保留。滤饼用甲醇冲洗，真空干燥后得到(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯酒石酸盐46.1g，ee值98％。

(2)(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸的制备

将(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯酒石酸盐10g溶于甲醇50mL中，加入三乙胺中和至Ph6-7，加入10mL水冷却到-20℃，滴加氢氧化锂的水溶液5mL(含0.16g氢氧化锂)，反应结束后立刻用醋酸中和至pH3-4，旋去有机溶剂后用四氢呋喃稀释，过滤出去盐，旋干得到（1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸3.6g，产率83.7％。

(3)(1S，4R)2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮

将(1S，4R)4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸2.5g溶于N，N-二甲基甲酰胺10mL中，加入六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷6.6g，加热45℃反应18小时。反应结束后加入水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化铵洗一遍，饱和碳酸氢钠洗一遍后干燥有机相，旋干，得到粗品，经乙酸乙酯/正己烷体系结晶得到精制品，ee值99％。