花椒毒酚的作用有哪些

【背景及概述】^[1][2]

花椒毒酚( Xanthotoxol) 是一种线型呋喃香豆素，在自然植物中，主要来源于伞形科植物蛇床、白芷等。熔点为252~254℃，分子量为202.16，分子式为C₁₁H₆O₄，金黄色或米色结晶，可溶于氯仿、乙酸乙酯、DMSO 等溶剂，不溶于水。花椒毒酚属于线性呋喃香豆素，在第五位点上的取代基团是羟基。在中药植物资源中，花椒毒酚存在于伞形科、芸香科、桑科、爵床科以及鼠李科植物。伞形科和芸香科最为常见，研究者一般从伞形科植物中提取天然花椒毒酚。

在《中华人民共和国药典》收载的17 种伞形科中药中有8 种存在花椒毒酚，包括蛇床子、羌活、明党参根、白芷、北沙参、防风，前胡、白云花根。其他芸香科中药枳壳、枳实、芫荽、花椒、黄皮、鼠李科铁篱笆果以及爵床科的穿心莲都存在花椒毒酚。伞形科与芸香科的中药药性多为苦、辛味，这也提示花椒毒酚可能是“苦辛味”的一种重要因素。苦味药能泄、能坚，辛味药能行能散，从药性-成分-功效角度推测，它的药理功能如抗肿瘤，抗炎镇痛正符合了苦辛味药物的特点花椒毒酚主要存在于伞形科、芸香秋、豆科等植物中，实验研究证明花椒毒酚有多种生物活性，除了有镇痛、抗炎、中枢神经抑制作用；还有拮抗心肌及平滑肌、抗肿瘤、抗氧化等作用。鉴于上述花椒毒酚的药理作用研究大多为动物实验性研究，因此其许多药理作用有待于临床证实。

【药理作用】^[2]

1. 抗肿瘤作用

花椒毒酚具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，花椒毒酚对体外培养的hela-S3细胞增殖有明显的抑制作用，但是它的作用比蛇床子素要弱。王萌等发现花椒毒酚不仅对hela-S3细胞有抑制作用，对其他六种肿瘤细胞如人肝癌细胞株SMMC -7721，Hep G2，人肺癌细胞株A-549，人胃癌细胞株MKN-45，人乳腺癌细胞株MCF-7，MDA-MB -2317 也具有抑制作用。有研究报道花椒毒酚对MCF-7 的抑制效果更好。但是，花椒毒酚抑制肿瘤细胞作用也存在争议，有研究认为花椒毒酚对小鼠L1210 细胞体外生长抑制作用不明显。此外，花椒毒酚还具有具有抗癌细胞诱变性的作用。

2.  抗炎作用

对多种不同急性与慢性的炎症模型如耳朵肿胀、大鼠角叉菜胶性足拓肿胀以及小鼠棉球肉芽肿等的研究表明花椒毒酚具有抗炎作用。对二甲苯所致小鼠耳朵肿胀影响实验中，先分别腹腔注射花椒毒酚30 mg /kg和40 mg /kg，以及氢化可的松和溶剂对照液，再注射二甲苯，观察小鼠耳壳的肿胀程度，结果花椒毒酚具有显著的抑制效果； 花椒毒酚对大鼠角叉菜胶性足拓肿胀实验中，腹腔注射花椒毒酚20 mg /kg，吲哚美辛20 mg /kg，溶剂对照液5mL/kg 之后，再用角叉菜胶使大鼠右后足拓致炎，观察右后足拓体积，结果花椒毒酚能够抑制大鼠右后足拓肿胀，这种结果可能的原因是花椒毒酚降低了炎性组织的PGE 含量。也有报道称花椒毒酚是一种5-HT 受体阻断剂，可能会降低炎症反应。此外，另一项研究发现花椒毒酚的抗炎机制可能与抑制促炎症因子IL-1β，TNF-α，IL-8 有关。

3.  花椒毒酚的镇咳、平喘及祛痰作用

用浓氨水诱咳法实验研究表明，30 mg /kg花椒毒酚对25% 浓氨水喷雾诱发的昆明小鼠咳嗽有明显的镇咳作用，能延长小鼠咳嗽反应的潜伏期，并减少咳嗽次数。花椒毒酚的这种作用机制可能抑制相关的化学感受器，从而抑制支气管黏膜对刺激的反应性而表现出镇咳作用。花椒毒酚也可促进小鼠气管腺体的分泌，能稀释、溶解痰液而起到祛痰的效果，酚红排泌法实验表明腹腔注射30mg /kg 花椒毒酚能明显提高小鼠气管内酚红的排泌量。此外，花椒毒酚还能拮抗由组胺、乙酰胆碱所致的豚鼠离体支气管平滑肌收缩，气管螺旋条法实验显示花椒毒酚可剂量依赖对抗组胺、乙酰胆碱等引起的支气管收缩。

4. 抗心律失常作用

利用氯仿、氯化钙以及乌头碱诱发小鼠心律失常模型对花椒毒酚的抗心律作用进行了研究，发现花椒毒酚对氯仿、氯化钙诱发心律失常模型具有一定的改善作用，这种两种心律失常与钙通道有关，推测花椒毒酚可能阻断了钙通道； 此外，花椒毒酚对乌头碱诱发的大鼠心律失常有明显治疗作用，乌头碱作用于钠通这提示花椒毒酚不仅作用于钙通道，也可能作用于钠通道。从心肌收缩的角度研究了花椒毒酚抗心律作用，给予花椒毒酚，心房自律性与收缩力都显著降低。降低心肌自律性可以有效治疗快速的心律失常，因此，研究者认为花椒毒酚也可能通过降低心肌自律性的方式治疗心律失常。这种影响心肌收缩作用的机制可能推测是通过阻断钙离子的通道方式实现的。

5. 镇痛作用

采用两种疼痛模型观察了花椒毒酚的镇痛作用。在小鼠扭体实验中，腹腔注射花椒毒酚，30 min 后注射0.6%冰醋酸，观察小鼠的扭体次数，结果花椒毒酚能够减少小鼠的扭体次数； 在小鼠热板致痛实验中，以小鼠舔后足作为痛反应的指标，选择痛阈潜伏期不超过30 s 的小鼠40 只，腹腔注射给药后15、30、60、90min 后测量痛阈，发现花椒毒酚能够提高小鼠痛阈值。两种动物模型皆表明花椒毒酚的镇痛作用。但是，研究者发现花椒毒酚的镇痛作用却与阿片受体无关而是抑制了PG的合成。因此，虽然镇痛作用明确，但是机制尚需要进一步研究。

6. 抑制肌肉收缩的作用

花椒毒酚对两种类型的肌肉-包括心肌与平滑肌的收缩都有抑制作用。以家兔离体回肠为标本，观察花椒毒酚对乙酰胆碱、5-羟色胺及CaCl₂所引起的家兔回肠平滑肌收缩反应的影响，并与钙拮抗剂维拉帕米进行比较，分析其作用机制。其通过实验证明，花椒毒酚( 10-100μmol /L) 可剂量依赖性地抑制回肠平滑肌自律性收缩幅度和大剂量乙酰胆碱，5-HT 所致的收缩反应，对不同浓度CaCl₂中的离体回肠平滑肌的作用效果的实验中发现，花椒毒酚对CaCl₂产生剂量依赖非竞争性拮抗作用。在探究花椒毒酚对ACh 的两种收缩成分的影响中，通过与维拉帕米的作用效果的对比，发现花椒毒酚和维拉帕米共同具有抑制ACh 的促细胞内钙释放所引起的收缩作用的特点，但对于ACh 所诱导的细胞外钙内流所引起的收缩作用，一定浓度的花椒毒酚也具有抑制作用，而维拉帕米则无明显反应。研究表明花椒毒酚对兔离体回肠具有钙拮抗作用。这种作用通过影响内钙浓度以及抑制外钙内流的方式调节回肠的收缩。

7.  体外抗菌作用

采用琼脂扩散法、试管连续稀释法等完成最低抑菌试验、最低杀菌实验，发现花椒毒酚对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌和异型副伤寒杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阴性菌具有抑制生长和杀灭作用。

8.  保护缺血脑组织

通过线栓法和分光光度法检测发现花椒毒酚能改善大鼠脑缺血/再灌注后神经功能行为缺陷评分，减轻脑水肿和降低脑梗死范围，增强Na ⁺ -K ⁺ 泵和Ca ²⁺ 泵活性，降低脑组织中髓过氧化物酶的活性，抑制大脑皮层细胞间黏附因子-1和E -选择素的表达。

【毒性反应】[2]

急性毒性试验表明，小鼠ip XT LD50为468mg/kg ；慢性毒性试验表明，大鼠在6 个月期间口服XT10、40、80mg/kg/日，其生殖活动及内分泌完整性方面未见任何副作用或不良反应，且大鼠的F1 代未见有畸形。

【制备】

一种从白芷中提取花椒毒酚的方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）将干燥后的白芷经粉碎、过筛，得到白芷粉；

2）在白芷粉中加入纤维素酶混匀后，加入适量水，然后调pH为5-6，静置酶解，得到酶解液A；

3）酶解液A中加入果胶酶，调pH为4.5-5.5，进行二次酶解，得到酶解液B；

4）酶解液B中加入适量乙醇溶液，经超声提取、离心后，得到上清液；

5）上清液经膜分离过滤后，得到样品原液；

6）样品原液直接过大孔吸附树脂，先用水洗若干次，弃去水洗液，再用体积浓度为 40-60％的乙醇洗脱，弃去所得洗脱液A，后继续以体积浓度为70-85％的乙醇洗脱，收集洗 脱液B；

7）将洗脱液B回收乙醇后，经浓缩、干燥至恒重，即得含花椒毒酚的白芷提取物。

【主要参考资料】

[1] 刘建新, 黄彬红, 连其深. 花椒毒酚的药理学研究进展[D]. , 2004.

[2] 伍冠一, 李慧, 黄尚尚, 等. 花椒毒酚生物活性与药理作用[J]. 中华中医药学刊, 2017, 35(1): 62-64.

[3] 胡晓, 黄贤华, 赖飞, 等. 花椒毒酚的镇咳, 平喘及祛痰作用研究[J]. 中药药理与临床, 2006, 22(3): 40-42.

[4] 张新勇；方艳夕；窦金凤；周丽丽.一种从白芷中提取花椒毒酚的方法. CN201810057988.3 ，申请日2018-01-22