5-BOC-全氢-吡咯[3,4-C]吡啶的制备方法

背景及概述^[1]

5-BOC-全氢-吡咯[3,4-C]吡啶又叫六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯，可由3,4-二羧酸吡啶为原料通过七步反应制备得到。

制备^[1]

步

将3,4-二羧酸吡啶(30.0g,180mmol)溶解在250mL醋酸酐中然后加热回流3-4个小时直至反应液变澄清，然后冷却至室温，减压蒸去剩余的醋酸酐得到粗产品3,4-二羧酸酐吡啶直接用于下一步反应。

第二步

在0℃下将苄胺(28.9g,270mmol)逐滴滴加到固体3,4-二羧酸酐吡啶(步粗产物)中，然后自然升至室温并静置1小时。所得粘稠液体4-苄胺基甲酰基烟碱酸直接用于下一步反应。

第三步

将上一步粗产品4-苄胺基甲酰基烟碱酸小心地溶解于150mL的醋酸酐中，所得溶液加热至110℃反应4小时直到原料消失。冷却至室温后减压蒸去剩下的醋酸酐，将残余物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产品硅胶柱分离(30％-50％乙酸乙酯/石油醚)得到白色固体2-苄基-1H-吡咯[3,4-并]吡啶-1,3(2H)-二酮(29.5g，3步69％的总产率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.17(s,1H),9.07(d,J＝4Hz,1H),7.76(d,J＝4Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.30-7.36(m,3H),4.88(s,2H)。

第四步

将2-苄基-1H-吡咯[3,4-并]吡啶-1,3(2H)-二酮(9.60g，40.3mmol)和湿钯碳(2.0g，20％)加入300mL甲醇中，将此反应液置于3MPa的氢气体系中并加热至60℃反应过夜。当反应结束后将反应液冷却至室温，硅藻土滤除钯碳，所得滤液浓缩得到淡黄色液体2-苄基-1H-吡咯并[3,4-c]六氢吡啶-1,3(2H)-二酮直接用于下一步反应。

第五步

在氮气保护和0℃下将氢化锂铝(3.06g，80.6mmol)分批加入到搅拌着的2-苄基-1H-吡咯并[3,4-c]六氢吡啶-1,3(2H)-二酮(9.84g,40.3mmol)的120mL四氢呋喃溶液中。加入完毕后将反应液加热回流2小时直到原料消失，冷却至室温，然后冰水浴冷却至0℃,顺序逐滴滴加水(3mL)，NaOH溶液(3mL,15％水溶液)，水(9mL)淬灭反应，混合物升温至室温搅拌30min，然后过滤，滤液浓缩得到淡黄绿色2-苄基8氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶直接用于下一步反应。

第六步

在氮气保护和0℃下，将二碳酸二叔丁酯溶液(13.06g,60.45mmol溶于15mL二氯甲烷)逐滴滴加到搅拌着的2-苄基8氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶(8.70g，40.3mmol)和二异丙基乙基胺(11.4mL，80.6mmol)的100mL二氯甲烷溶液中。滴加完毕后移去冰水浴让反应液自然升至室温并持续搅拌2小时直到原料消失。向反应体系中加水(100mL)，二氯甲烷萃取(2×50mL)，合并有机相然后依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗产品后经硅胶柱分离(2％甲醇/二氯甲烷)得到淡黄色液体2-苄基六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯。

MS-ESI计算值[M+H]317,实测值317。

第七步

将2-苄基六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-5(6H)-羧酸叔丁酯(1.5g,4.7mmol)和300mg干氢氧化钯(10％)的120mL的四氢呋喃溶液置于3MPa的氢气氛中并加热到60℃反应24小时。冷却至室温，滤除氢氧化钯，滤液浓缩，经硅胶柱分离(50％-100％甲醇/二氯甲烷)得到5-BOC-全氢-吡咯[3,4-C]吡啶(0.5g，产率：50％)。

MS-ESI计算值[M+H]227,实测值227。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201410174893.1 作为RHO激酶抑制剂的异喹啉磺酰衍生物