地诺前列素的作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

前列腺素(prostaglandins，简称PGs)是一类具有广泛生理活性的重要内源性产 物。PGs最早由美国学者Von Eluer于1930年发现并命名，1962年，Bergstorm提取出两种PG 纯品(PGFl和PGF2。)，并确定其化学结构。1969年Willis首次提出PGs是体内的一种炎症介 质。随后PGs的各种生理活性、药理活性受到深入研究。它存在于几乎所有哺乳动物的组织 中，在生殖系统、消化系统、呼吸系统和心血管系统中发挥着重要作用，参与体温调节、炎症 反应、青光眼、妊娠、高血压、溃疡及哮喘等生理病理过程。PGs的结构特征如下：具有一个五 元脂环及两个侧链，上侧链7个碳、下侧链8个碳。目前工业生产主要采用Corey内酯及其衍 生物为原料的合成方法，其特点在于节约成本，也具有一定工业应用前景。

地诺前列素(INN)，简称为PGF2α，它在医学上的用途是作为天然的前列腺素用于 引产和堕胎药。通常是由哺乳动物子宫受刺激而产生的，其作用于黄体导致黄体退化，形成 了纤维化的卵巢白体。PGF2α的运动是根据黄体模受体0的数目而进行。该PGF2α亚型8-异前 列腺素F2α被发现在子宫内膜异位症患者有显著的增加，因而是一种与子宫内膜异位相关 的氧化应激潜在因子。在20世纪70年代，以Corey为代表的化学家们完成了PGs的人工化学全合成工作。 随后世界各国研究者们也纷纷投入对前列素的合成研究中，但进展缓慢。在最近十几年里， 对前列腺素类化合物的化学合成研究有了较大的突破。有关合成PGs及其类似物的报道大 量涌现，其中尤以金属催化的不对称合成方法最为突出。

目前化学合成地诺前列素的方法主要是以左旋科里内酯为原料，经过九步反应制 备，总收率约在15％-20％。该工艺经过选择性保护伯醇、仲醇及脱保护才得到 重要中间体-苯甲酰科里内酯，然后再经过系列化学反应，得到终产物。因此导致其缺点较多：步骤长，收率低，成本高；同时，中间体纯化方法和杂质控制也是其难以实现工业化的壁垒。

【药理作用】^[3]

地诺前列素为合成的前列腺素F_2α，可直接作用于子宫肌层，刺激妊娠子宫使子宫肌收缩，此种收缩与足月妊娠分娩时宫缩相似，足以导致流产。子宫对本品的反应随着妊娠时间增长而逐渐增加，并可使子宫颈变软和扩张。出现流产需时 20～24小时。

【药代动力学^[2]

羊膜腔内给药后吸收并缓慢进入体循环，在羊水中半衰期为3～6小时，静注时半衰期不足1分钟。经肺和肝内通过酶降解而失活，代谢物主要从肾脏排泄，约5%从粪便排出。

【适应症^[3]

地诺前列素用于中期妊娠引产(16～20 周)，也适用于过期流产、胎死宫内或较明显的先天性畸胎的引产；低浓度药液静滴可用于足月妊娠催产。

【规格】^[3]

注射剂：2mg (附碳酸钠1mg和灭菌生理盐水 10ml)；1ml：5mg、4ml：20mg、8ml：40mg。

【用法用量】^[3]

中期妊娠引产：羊膜腔内注射，一次注入量 40mg。羊膜腔外注射，每次 750μg，2～3小时1次，根据宫缩情况调整用量。足月妊娠催产：静滴，将本品加入5%葡萄糖注射液，配成50μg/ml溶液，滴速每分钟为2.5μg，总量为1 ～ 4mg。

【不良反应】^[3]

常见恶心、呕吐、腹泻、发热、低血压，少见寒战、头痛、头晕、注射部位红斑、一过性白细胞升高及诱发哮喘等。

【注意事项】^[3]

1. 3次妊娠以上经产妇、胎位不正、胎儿窘迫、宫缩过强、骨盆过狭、前置胎盘者禁用。

2. 心脏病，有剖宫产史、子宫肌瘤剔除术史，产前出血(包括胎盘早剥)、多胎妊娠、子宫过大(包括羊水过多)、严重妊娠高血压综合征者，青光眼或眼压高者，有哮喘史者、癫痫患者慎用。

3. 引产时必须注意观察宫缩情况，随时调节用药剂量，以防止强直性子宫肌收缩而引起子宫破裂。

【制备】^[1]

一种简便高效合成地诺前列素的方法，具体合成步骤如下：

S110：以DMN-AZADO为催化剂，将左旋科里内酯二醇选择性氧化为含醛基的科里内 酯单醇-化合物I；

S120：以氢氧化锂为催化剂，化合物I与2-氧代庚基膦酸二甲酯发生霍纳尔－沃兹沃思－埃蒙斯反应，生成反式产物化合物II；

S130：以硼氢化锌为还原剂，在DME溶剂中，以s-BINAP为手性诱导催化剂，手性还原共轭酮羰基至手性醇，随后以路易斯酸三氟化硼乙醚溶液为催化剂将内酯还原为醇，得间体-化合物III；

S140：将S130所得中间体III选择性氧化伯醇，得中间体-化合物IV；

S150：将化合物IV与上侧链中间体BrPPh3(CH2)4COOH，加入NaHMDS，以HMPA为反应 溶剂离子捕获剂，经过Witting反应，生成地诺前列素；

【主要参考资料】

[1] 郑飞剑；张江平；赵欢；张立军；王萍；陈思涵；赖育来；吴进泉.一种简便高效合成地诺前列素的方法. CN201711421105.4，申请日2017-12-25

[2] 黄紫蓉, 杜明昆. 米非司酮配伍地诺前列素与配伍米索前列醇抗早孕的比较[J]. 上海医科大学学报, 1995, 22(5): 375-378.

[3] 实用药物手册