2-氨基-4,5-二氟苯甲酸甲酯的合成

背景及概述^[1]

2-氨基-4,5-二氟苯甲酸甲酯是一种医药中间体，可用于制备依诺格雷。2-氨基-4,5-二氟苯甲酸甲酯可由3，4-二氟苯胺为原料通过四步反应制备得到。

制备^[1]

1、N-(3，4-二氟苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(5)的合成

室温下将258g(1.80mol)硫酸钠溶于600mL水中，溶解后加入55g(0.33mol)水合氯醛。向144mL1.8mol·L－1的盐酸水溶液中加入39g(0.30mol)3，4-二氟苯胺，并倒入上述反应液中。再向反应液中加入含盐酸羟胺61g(0.88mol)的水溶液144mL，回流20～30min。反应完毕后，冷却至50℃左右，抽滤，滤饼于25℃真空干燥24h，得粉白色固体55g，收率92%。mp160～162℃。ESI-MSm/z:199［M－H］－。

2、5，6-二氟靛红(6)的合成

维持内浴70～80℃，将40g(0.20mol)中间体5分批加入200mL浓硫酸中，升温至90℃反应1.5h。反应完毕后，冷却反应液至室温，慢慢倒入5倍体积的冰水中，搅拌，冷却，析出暗橙色固体，抽滤，200mL石油醚洗去滤饼中小极性杂质后抽滤得粗品34g。乙醇重结晶，得浅橙色亮片结晶，25℃真空干燥24h，得中间体(6)30g，收率81%。mp236～238℃。ESI-MSm/z:182［M－H］-。

3、2-氨基-4，5-二氟苯甲酸(7)的合成

向440mL4mol·L^－1氢氧化钠水溶液中加入37g(0.20mol)中间体6，控温35～45℃下滴加68mL(0.62mol)质量分数30%的双氧水，室温反应1h。反应完毕后，室温下以3mol·L^－1盐酸调pH至7.5，加少量活性炭搅拌25min，抽滤，滤液继续慢调至pH3左右，搅拌1h，抽滤，滤饼于25℃真空干燥24h，得淡黄色固体26g，收率82%。mp192～193℃。ESI-MSm/z:171.9［M－H］－。

4、2-氨基-4，5-二氟苯甲酸甲酯(8)的合成

将50g(0.29mol)中间体7溶于250mL甲醇中，控温不超过25℃下滴加50mL浓硫酸，回流10h。反应结束后，反应液稍稍冷却，加适量活性炭脱色，25min后抽滤，滤液蒸去甲醇，放冷，剧烈搅拌下，将反应液倒入冰水中，有大量白色固体析出，用饱和氢氧化钠水溶液调pH至10，搅拌约5min，抽滤，滤饼于25℃真空干燥24h，得白色固体47g，收率87%。mp82～83℃。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:7.58(dd，J=11.8，9.3Hz，1H)，6.83(s，2H)，6.77(dd，J=13.3，7.2Hz，1H)，3.77(s，3H)。

参考文献

[1] [1]袁秋慧,唐启东,柴雨柱,朱五福,果秋婷,宫平.依诺格雷的合成工艺研究[J].中国药物化学杂志,2012,22(04):286-289.