盐酸多西环素综合研究

关于盐酸多西环素

盐酸多西环素（Doxycycline）又名脱氧土霉素、强力霉素，为四环素类常见抗菌药物之一。多西环素作为半合成类抗菌药，其抗菌活性和组织穿透力强，并具有体内分布广，临床上使用无明显肾毒性副作用，半衰期较长、较高的生物利用度等诸多优点。

盐酸多西环素对革兰氏阳性菌、阴性菌、支原体、衣原体和立克次氏体等有明显的抗菌效果。盐酸多西环素粉针剂、注射液等多种制剂在我国兽医临床上已得到较为广泛的应用。目前，主要用于防治畜禽支原体（M. Pneumonia）感染引起的肺炎，大肠杆菌（E.coli）、沙门氏菌（Salmonella）引起的腹泻，布氏杆菌病（Brucellosis）、鹦鹉热（Psittacosis）以及水产养殖、养蜂中多种感染性疾病的预防和治疗。

盐酸多西环素药理作用

(1)与碳酸氢钠同用，可能升高胃内pH值，而使四环素类的吸收减少及活性降低。 

(2)与钙盐、铁盐或含金属离子钙、镁、铝、铋、铁等的药物(包括中草药)同用时可与四环素类形成不溶性络合物，减少药物的吸收。 (3)与强利尿药如呋噻米等同用可使肾功能损害加重。 (4)四环素类属快效抑菌药，可干扰青霉素类对细菌繁殖期的杀菌作用，宜避免同用。

抗菌原理与抗菌活性

抗菌机理：盐酸多西环素的抗菌原理是与细菌核蛋白体A单位特异性结合，具体位点表现在细菌核蛋白体30S亚基上，阻断氨酰tRNA结合到mRNA，达到阻止肽链延伸的目的，使细菌蛋白质合成受阻表现为抑杀细菌的作用。

再者，盐酸多西环素可以导致细菌细胞膜通透性增大，使细菌细胞内的遗传物质和其他重要成分外泄，阻止蛋白质肽链释放，抑制细菌DNA复制等综合作用产生抑杀细菌的药理作用。盐酸多西环素还具有抗炎、抗肿瘤作用[7]，主要表现在盐酸多西环素具有对细胞凋亡（Apoptosis）的阻止作用，对齿龈的成纤维细胞生长和机体中创伤愈合起促进作用，并对由炎症细胞作用而形成的特定间质金属蛋白酶（MMPs）表现出抑制作用。

抗菌活性：作为广谱抗生素的盐酸多西环素，具有广谱、高效和长效等诸多优点，对许多细菌都具有抑制或杀灭的作用。在类别上，因抑菌作用快速，归属于快速抑菌剂类，浓度高时表现为杀菌作用。作为半合成类的第二代四环素类药物，其抗菌谱和代四环素相类似，但抗菌活性则比代的金霉素、四环素、土霉素等提高了4倍[8，9]，是目前临床上常用的抗菌活性最强的四环素类抗菌素。

盐酸多西环素的抗菌谱广，包括肠球菌、肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、流感嗜血杆菌、布氏杆菌、衣原体、支原体、立克次氏体、螺旋体等，同时具有一定的抗寄生虫作用（主要是对球虫等少数寄生原虫类具有抗虫作用）。诸多试验证明，盐酸多西环素对G+需氧菌和部分G-杆菌有良好的抗菌效果，对支原体、衣原体和立克次氏体非常敏感[10]。目前在人医临床中，针对泌尿系统、生殖系统及沙眼衣原体临床治疗较好的药物为盐酸多西环素。李仲兴等[11]报道盐酸多西环素对124株表皮葡萄球菌的MIC为2mg/mL，对42株溶血葡萄球菌的MIC为4mg/mL，结果表明两种球菌对盐酸多西环素非常敏感。

盐酸多西环素的适应症及剂量

1.主要用于敏感的革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染。

鸡传染性喉气管炎。用含5%盐酸多西环素按注明量增加2倍溶于水中给鸡口服同时口服8 % 白糖水和浓鱼肝油2mL一3mL, 每日3次, 3d后基本治愈。

2.支原体肺炎。如盐酸多西环素长效注射液治疗猪喘气病。盐酸多西环素肠溶微丸（100 mg·g-1）100 g·1 000 kg-1 饲料，拌饲，每日两次，连续5d。

3.扁桃体炎、淋巴结炎。如注射用盐酸多西环素治疗急性细菌性感染。每次静脉滴注2支（每只0.5g）疗程均为5～12d。

4.盐酸多西环素的标示残留物：盐酸多西环素的标示残留物即检测盐酸多西环素的含量利用反相高效液相色( RT-HPLC) 法测定盐酸多西环素的浓度, 探讨了盐酸多西环素在机体内的药物残留。测定盐酸多西环素在猪体内的残留，吸收半衰期( t1/ 2 ka ) 、消除半衰期( t1/ 2 ka ) ，肌内注射给猪 , 每天1次, 连续给药4d后, 在不同时间测定盐酸多西环素在猪的肌肉、肝脏、肾脏、皮肤和脂肪中的残留量。在给药后16d, 盐酸多西环素在各组织均能检测到, 且残留均低于残留限量。盐酸多西环素注射液在猪体内消除缓慢, 残留期较长, 建议休药期不低于16d。

5.允许残留限量：盐酸多西环素缓释注射液对昆明系小白鼠的急性毒性、蓄积毒性、耐受性和对靶动物的安全性试验的结果。采用改良Karber法测得小白鼠LD50 为304.8mg·kg- 1, 95%的可信限为263.0～353.2 mg·kg- 1; 采用剂量定期递增染毒法测得对小白鼠的蓄积系数大于5.3; 小白鼠对该药无耐受性(与空白对照组比较P>0.05) ; 靶动物安全性试验中未出现不良反应。试验表明盐酸多西环素缓释注射液按临床拟用剂量使用安全。

6. 盐酸多西环素的残留检测方法：用高效液相色谱法进行残留量测定。盐酸多西环素在280nm和350nm处有吸收。在280nm处峰形及响应值均好于350nm，因此选择280nm作为检测波长 。通过此检测方法盐酸多西环素软含量和有关物质测定方法准确可靠，可以作为该制剂的含量测定及产品的质量控制。 

7. 盐酸多西环素的休药期：药期是指食品动物从停止给药到允许动物屠宰或其产品上市的间隔时间。农业部第278 号公告( 2003) 规定了盐酸多西环素片( 兽药典2000 版) 的休药期为28 d, 但并未对注射液作出具体规定。农业部第278号公告中规定了一些药物的休药期, 但其依据是国外的资料, 各种药物由于剂型或处方的不同以及动物本身的差异, 在体内的代谢情况也存在较大的差异, 因此必须通过试验得出数据, 并利用软件计算出恰当的休药期。因此, 休药期的确定必须依据兽药在可食用组织的残留浓度及其消除规律的数据来确定, WT1.4是一个根据德国和兽医产品委员会制定的统计方法来计算休药期的软件, 在处理的过程中,必须确保有95% 的可信限使99% 的残留低于MRLS。本试验数据经WT1.4软件处理, 确保有95%的可信限使99%的残留低于MRLS, 计算出长效盐酸多西环素注射液在猪的休药期为28d。

盐酸多西环素行情分析

2020年一场疫情打乱我们所有人的生活，生活中大家也有了共同话题：疫情！

今年我们行业内也有一个特别受关注的话题：盐酸多西环素! 今年盐酸多西环素价格一度持续高位，成交价在800左右，产品仍一票难求。

时隔两年，盐酸多西环素价格一举再创历史新高！

2019年初价格还是350左右，到2020年中下旬价格已在800左右。这涨价速度就像坐火箭，速度果然没有让我们失望，2020年强力霉素也疯狂。

从上图可以明显的看出，2020年盐酸多西环素整体价格是明显高于2019年的。可以说价格完全不在一个频道上，好似一匹“脱缰的野马”。其实细心观察发现，从2019年下半年就一直有上升的趋势，2020年则更加风生水起，更胜一筹。

涨价核心因素在于环保，季节性停产检修，疫情因素导致的减产等多种因素。盐酸多西环素生产企业市场就这么几家，今年可谓是挣得盆满钵满！一家欢喜一家愁，价格飙涨对生产企业的成本抬升造成了担忧。

而就在大家对原料药价格表示有降价趋势时，价格坚挺态势依旧不减。俗话说，水满则溢，物极必反。价格能否一直坚挺，未来走势如何，亚太易和数据分析中心持续关注。

盐酸多西环素生产厂家

扬州联博药业有限公司

通用名：盐酸多西环素

批准文号：兽药原字100631353

批准日期：2020.8.11

有效期：2025.8.10

河北久鹏制药有限公司

通用名：盐酸多西环素

批准文号：兽药原字031181353

批准日期：2018.12.25

有效期：2023.12.24

昆山华苏原料药有限公司

通用名：盐酸多西环素

批准文号：兽药原字101301353

批准日期：2017.11.15

有效期：2022.11.14

拓展研究—多西环素新制剂

1.多西环素注射液

混悬剂是指固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂，广泛应用于提高固体药物溶解性以及缓控释注射液的开发。刘辉旺等人制备了20%多西环素混悬注射液，并开展了该混悬液在猪体内的药动学研究，验证了其在猪体内有着很好的缓释作用[1]。廖爱国等人研制了多西环素脂质体注射液，该制剂稳定性强，毒副作用低，缓释作用强，制备方法简单，适合大生产。

2.多西环素微球制剂

微球是指药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，球形或类球形。王晓芸等人采用吸附法制备了盐酸多西环素羟基磷灰石微球，有效的改善了多西环素的适口性。韩珂等人采用高分子包衣材料并应用流化床底喷溶液上药法制备了多西环素载药微丸。赵婵娟等人制备了盐酸多西环素肠溶微丸，并评价了该微丸对猪支原体的疗效，发现疗效较好。

3.多西环素包合制剂

包合技术是指一种药物分子被包合于一种高分子包合材料的空穴结构内形成包合物的技术，包合物有主分子和客分子组成。刘惠民等人应用荧光光谱法制备了多西环素与β-环糊精包合物，并探讨了多西环素与β-环糊精包合物的条件、作用机理。

4.多西环素复方制剂

合理应用两种或两种以上药物，发挥药物间的相互作用，可以达到协同抗菌作用，同时还可以有效的降低病原菌对多西环素的耐药性。兽医临床上多西环素可以与多种抗生素联合应用，如多西环素与氟苯尼考、多西环素与安普霉素、多西环素与恩诺沙星等。

5.多西环素泡腾制剂

泡腾制剂是指药物制剂中加入碳酸盐与酸，然后遇水后产生气体，主要是CO2气体，控制药物释放行为的一种制剂技术，在兽医临床上可应用于奶牛子宫细菌感染引起内膜炎等疾病。王军等人制备了多西环素泡腾片并观察了其对奶牛子宫内膜炎和胎衣不下临床效果观察，发现效果较好。

6.多西环素纳米脂质体

脂质体是由卵磷脂和神经酰胺等制得的脂质体，具有的双分子层结构与皮肤细胞膜结构相同，有很好的穿透细胞膜能力，对治疗胞内细菌感染有着很好的治疗效果。金鸿莱等人制备了多西环素纳米脂质体缓释凝胶，发现该新制剂对改善大鼠牙周损伤作用明显