氯羟吡啶对兔球虫有效果吗？

【背景及概述】^[1][2]

氯羟吡啶属吡啶类化合物，具有广泛地抗球虫作用，可用于禽、兔球虫病。，又称二氯二甲吡啶酚、克球酚（clopidol)）。为白色或类白色粉末，在甲醇或乙醇中极微溶，在水、丙酮、乙醚、苯中不溶，一般用于禽、兔球虫病的防治。由于其对球虫仅有抑制发育的作用，另外对机体免疫力有明显的抑制效应。因此，必须连续应用而不能贸然停药。欧盟、美国、日本、中国都已规定并不断修订各种动物组织中氯羟吡啶残留的最高限量标准，其中均规定禽肉组织中的残留 量为5μg/kg，禽肝脏中残留量为15μg/kg。氯羟吡啶在国内是使用最广泛的抗球虫药之一，国际上使用也较多。氯羟吡啶对9种鸡艾美耳球虫的防治均有良好效果，特别对柔嫩艾美耳球虫的治疗作用最强。作用峰期主要在孢子发育阶段，能使子孢子在上皮细胞内停止发育长达60天。最近还发现对第2代裂殖生殖，配子生殖和孢子形成均有抑制作用。

【药理作用及作用机制】 ^[3]

氯羟吡啶属于吡啶类化合物，具有广泛的抗球虫作用。作用峰期主要在子孢子发育阶段，即感染后第1天，能使子孢子在上皮细胞内停止发育长达60天左右；对第2代裂殖生殖、配子生殖和孢子形成均有抑制作用。本品对鸡柔嫩、毒害、布氏、巨型、堆型、和缓和早熟艾美耳球虫有效，尤对柔嫩艾美耳球虫作用最强。鉴于氯羟吡啶对球虫仅是抑制作用，停药后子孢子能重新发育生长，过早停药往往导致球虫病暴发，且能使宿主对球虫的免疫力明显降低。球虫对本品极易产生耐药性，近些年几乎不用其治疗球虫病。但本品有较强的抗住白细胞原虫作用，因此曾广泛地用于防治禽住白细胞原虫病。 氯羟吡啶以125毫克/千克混饲，停药后2天，鸡组织中的残留量降至100微克/千克以下。

【用途】^[3]

对鸡9种艾美耳球虫均有良好效果，尤其对柔嫩艾美耳球虫作用最强。其活性峰期是子孢子期（即感染天），因此可在感染前或感染同时给药，作预防药或早期治疗药较为合适。有资料证明，氯羟吡啶能抑制鸡对球虫的免疫力，停药过早，往往导致球虫病暴发。目前认为，球虫对本品易产生耐药性。本品对兔球虫亦有一定的防治效果。

【用法与用量】^[4]

混饲： 每1000公斤饲料，禽125克、兔200克。

【规格】 ^[4]

预混剂：含氯羟吡啶25%。

【注意事项】^[4]

1. 因本品抑制鸡对球虫的免疫力，肉鸡在整个育雏期间不能中途停药； 蛋鸡和种用肉鸡不宜使用。由于本品较易产生耐药虫种或虫株，必须按计划轮换使用其他抗球虫药。氯羟吡啶与苄氧喹甲酯合并应用有一定的协同效应。

2. 休药期： 鸡5天，兔5天。

【制备】^[5]

方法1：以双乙烯酮为原料，在催化剂(酚钠、氢氧化钠)作用下，在75～80℃下反应，生成脱氢乙酸、，经过滤，使脱氢乙酸在酸性条件下水解，生成2，6-二甲基- 1，4-吡喃酮，用氢氧化铵进一步氨化，生成 2，6-二甲基-4-羟基吡啶，进一步氯化，可制得氯羟吡啶[1]：

方法2：以乙酰乙酸乙酯为原料，在220～230℃ 下，脱醇缩合，可制得脱氢乙酸，再在压力下使脱氢乙酸氨解，生成二甲基吡啶酚，最后氯化，可制得氯羟吡啶[1]：

方法3：以脱氢乙酸为原料，与氢氧化铵反应，生成中间亚胺化合物，中间化合物在二甲基甲酰胺溶液中脱羧重排，生成2，6-二甲基-4- 吡啶酚，最后氯化，可制得氯羟吡啶[1]：

方法4：采用上法制得中间产物亚胺化合物后，进一步用氢氧化铵处理，一部分生成2，6-二甲基-4-吡啶酚，一部分生成2，6-二甲基-4- 羟基-3-吡啶甲酸，前者经氯化可制得，后者再经加热至300℃脱羧，也生成2，6-二甲基- 4-羟基吡啶，经氯化，也可制得氯羟吡啶：

【主要参考资料】

[1] 王秋艳；林维宣；张宁；秦朝秋.鸡肉中氯羟吡啶标准样品、制备方法及应用CN201610971679.8 ，申请日2016-11-04 

[2] 聂月美；王贤玉；崔志文；张丽佳.一种氯羟吡啶缓释微颗粒制剂及其制备方法. CN201510483263.7 ，申请日2015-08-04

[3] 氯羟吡啶 .家禽常用药物及其合理使用

[4] 氯羟吡啶. 新全实用兽药手册

[5] 氯羟吡啶. 实用精细化工辞典