间氨基苯乙炔的制备

背景及概述^[1][2]

间氨基苯乙炔，又名3-乙炔苯胺，有氨基和炔基两个官能团，可以衍生出一系列的重要中间体。近年来，随着研究的深入，间氨基苯乙炔在新材料，生物医药和化学制药领域的应用越来越广，是合成抗癌类药物厄洛替尼(Erlotinib)，埃克替尼(Icotinib)的重要中间体。

间氨基苯乙炔

应用^[3]

间氨基苯乙炔本身具有很好的力学性能和很高的机械强度，可承受相当高的扭切力，且耐高温性能耐磨性能非常好，它和马来酸酐反应生成的聚酰亚胺类化合物极为重要，用这种聚合物制成的树脂具有很高的热稳定性和很高的机械强度，是一种用于合成航空、航天、军事等领域的高档树脂，可应用于飞机的尾翼和导弹的壳体；间氨基苯乙炔和喹唑啉化合物反应生成具有抗肿瘤活性的化合物，如埃克替尼、埃罗替尼等。新型抗癌药物为埃罗替尼（通用名：Erlotinib）的关键中间体。盐酸埃罗替尼由罗氏公司研发，是一种小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶可逆性抑制剂,2005年在美国上市，临床上主要用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌二线或三线治疗和胰腺癌的治疗。最近已经被美国FDA批准可和吉西他滨联合作为晚期胰腺癌一线治疗。

制备^[2]

方法一：以间卤代苯胺和2-甲基-3-丁炔-2-醇为起始原料，通过三苯基膦、乙酸钯和碘化亚铜催化下发生Sonogashira偶联反应生成1-（3-氨基苯基）-3-甲基-3-羟基-1-丁炔，再在强碱条件下加热发生消除反应得到目标产物间氨基苯乙炔。该方法用到价格昂贵的钯催化剂，且消除反应需加热进行，会产生大量聚合反应副产物，收率较低，故不适宜工业化生产。另外文献中分别报道了类似的以间溴或间卤代苯胺、间碘代硝基苯等和带保护的二羟基丙基炔为起始原料，也存在上述不利因素。

方法二：以间硝基苯乙酮为起始原料，三氯氧磷和无水DMF混合制备成vilsmiere试剂，将间硝基苯乙酮分批加入，制得β-氯代间硝基苯丙醛，再经强碱消除制得间硝基苯乙炔，最后还原硝基制得间氨基苯乙炔。该方法步反应放热剧烈，很难控制，消除反应副反应较多，最后产品分离需精馏，收率较低，故不适宜工业化生产。

方法三：以间硝基碘苯和三甲基硅基乙炔为原料，在双（三苯基膦）二氯化钯和碘化亚铜或氯化亚铜催化下偶联得到（3-硝基苯基）-（三甲基硅基）-乙炔，再在微波辐射下经六羰基钼/1，8-二氮杂环[5.4.0]十一-7烯（DBU）还原得到目标化合物间氨基苯乙炔。该法所用原料价格昂贵，操作繁琐，总收率67%左右。

方法四：以间硝基苯甲醛为起始原料，首先在乙醇溶剂中与丙二酸通过碱性催化剂催化进行缩合，然后脱羧得到间硝基肉桂酸，进而再在醋酸溶液中溴化得α，β-二溴-3-（3’-硝基苯基）丙酸，后通过弱碱脱羧及选择性脱溴，制得（Z）-1-（2-溴乙稀）-3-硝基苯，再经强碱完全脱溴制得间炔基硝基苯，最后经铁粉还原并进一步精馏纯化得间氨基苯乙炔。共五步反应，选择性脱溴过程反应条件很难控制，会产生大量反应副产物，另外最后需要高真空精馏，对设备要求高，收率较低58%，从而造成产品成本较高，故不适宜工业化生产。另外以间炔基硝基苯为起始原料，直接还原得到间氨基苯乙炔，存在原料不易得到。

方法五：以α，β-二溴-3-（3’-硝基苯基）丙酸为原料，通过碱性条件下消除反应得间硝基苯乙炔，而后经还原得间氨基苯乙炔。此路线简单经济，但是根据目前文献报道的方法存在着消除副反应较难控制，副产物多且需要利用微波促进脱卤反应等因素限制了该路线的工业化使用。

方法六：以间硝基苯甲醛为起始原料，先通过Perkin反应生成间硝基肉桂酸，再经溴加成制得2，3-二溴-3-（3-硝基苯基）丙酸，然后同时脱溴化氢和羧基得（Z）-1-溴-2-（3-硝基苯）乙稀，再氢化钠脱溴化氢得间硝基苯乙炔，最后经铁粉还原得到间氨基苯乙炔。该方法原料易得，共五步反应，但是选择性脱溴过程反应条件很难控制，会产生大量反应副产物，收率较低45%，从而造成产品成本较高，故不适宜工业化生产。

主要参考资料

[1] 徐志飞, 周权, 梁旭天, & 倪礼忠. (2015). 间氨基苯乙炔封端聚(间二乙炔基苯-甲基氢硅烷)树脂的合成及性能. 固体火箭技术, 38(005), 722-726,732.

[2] 李建川, 冉起超, 朱蓉琪, & 顾宜. (2017). 间氨基苯乙炔/苯酚型苯并恶嗪的合成研究. 热固性树脂(03), 1-5.

[3] 吴静璇. (0). 间氨基苯乙炔的合成及中试工艺研究. (Doctoral dissertation).