吗啉在药物中的应用

吗啉（Morpholine），又称吗啡啉、1,4-氧氮杂环己烷[1]。吗啉具有非常广泛的工业用途，可作为许多精细化学品的中间体。在橡胶、医药、农药、涂料、纺织、医疗器械等多个领域，我们都可以找到吗啉的身影[2]。在医药领域，吗啉及其衍生物主要用于生产止痛镇静剂、局部麻醉剂、呼吸及血管扩张兴奋剂、壮身药、解痉药和抗疟药等，如市面上常见的吗啉呱、布洛芬、萘普生、苯乙酸钠、二氯苯胺等。

药渡数据库共收录了268个吗啉类药物，其中上市药物51个，主要分布在消化系统疾病、感染性疾病、肿瘤、心脑血管疾病、呼吸系统疾病和精神障碍等领域。吗啉不仅在疾病领域中应用广泛，以靶点的角度看，它的分布同样也不集中。因此，本文主要以一些之前没涉及到的靶点为线索来展开介绍。

01 毒蕈碱型乙酰胆碱受体家族(mAChRs)

消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠处，是由胃液的消化作用引起的黏膜损伤。消化性溃疡的发生与很多因素有关，可以将这些因素分为保护因子和损伤因子。前者包括胃黏液细胞分泌的黏液、HCO3-和前列腺素；后者包括胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌。胃酸的过量分泌是引起消化性溃疡的主要原因，因此抑制胃酸分泌的药物就成为了抗消化性溃疡的手段。这类药物可分为受体拮抗剂和质子泵（H+/K+ -ATP酶）抑制剂。在《苯并咪唑在药物中的应用》一文中，我们提到了质子泵抑制剂，它相比作为受体拮抗剂的组胺H2受体拮抗剂，具有选择性强、副作用小的特点。
而在吗啉类药物中，作为抗消化性溃疡药物的是毒蕈碱型乙酰胆碱受体 (mAChRs)拮抗剂，也称M受体拮抗剂。在胃壁细胞泌酸的过程中，M受体、组胺H2受体和胃泌素受体都会参与其中，并起到促进作用。除此之外，M受体还在中枢神经系统参与运动控制、体温调节、心血管调节和记忆等过程，在周围神经系统接到平滑肌收缩、腺体分泌，以及心率、心肌收缩力的调节，因此，M受体拮抗剂的适应症还包括平滑肌痉挛、麻醉、恶心呕吐和晕车等[3]。




 

02 蛋白酶体(Proteasome)

蛋白酶体是一个广泛分布于真核细胞细胞质和细胞核中的多亚基大分子复合物，具有多种催化功能，可选择性的降解细胞内的蛋白质。蛋白酶体抑制剂通过抑制蛋白酶体的活性，进而影响细胞生长相关蛋白、细胞因子和信号分子的表达，干扰细胞原有的增殖、分化和调亡过程，对肿瘤细胞生长的抑制更为明显[4]。

奥尼克斯制药研发的吗啉类药物卡非佐米于2012年上市，用于治疗多发性骨髓瘤，是第二代不可逆蛋白酶体抑制剂[5]。在与地塞米松联用的临床试验(NCT01568866)中，卡非佐米相比代Proteasome蛋白酶体抑制剂硼替佐米，疾病进展率/死亡率更低（36.9% vs. 52.3%），中位无进展生存期更长（18.7月 vs. 9.4月），具有更显著（单边p<0.001）的疗效[6]。

03 聚合酶酸性蛋白(PA)

2018年2月23日，由盐野义公司研发的吗啉类药物Baloxavir Marboxil获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市，用于治疗甲型和乙型流感病毒感染。Baloxavir marboxil是一种不同于市面其他抗病毒药物的全新抗流感作用机制的药物。该药通过水解转化为抗流感病毒的活性形式，巴洛沙韦。Baloxavir marboxil是全球首个获批上市的聚合酶酸性蛋白内切酶抑制剂，巴洛沙韦旨在抑制聚合酶酸性（PA）蛋白的核酸内切酶活性，该酶对于流感病毒的复制必不可少[7]。

04 角鲨烯单加氧酶(SQLE)

长期研究发现，抑制甾体的生物合成对防治真菌引起的各种皮肤病和深部感染有着极其重要的意义。抑制真菌体内麦角固醇的合成可以有效地抑制真菌的生长。角鲨烯环氧化酶是一种细胞膜结合酶，催化角鲨烯转化为2,3-环氧角鲨烯，是甾醇生物合成路径中的限速酶之一。研究工作者因此开发了许多角鲨烯氧化酶抑制剂，用于破坏真菌细胞膜的生成，进而产生杀死或抑制真菌的作用[8]。

吗啉类药物阿莫洛芬原为农业使用的杀菌药物，后发现它对曲霉和青霉等非着色丝状菌以外的所有致病真菌表现很好的抗菌活性。该药可用于治疗白癣症、皮肤的念珠菌病、白癜风、甲癣等真菌感染。它不仅能根治皮肤真菌感染，而且在涂抹指甲后很容易向指甲扩散，并保持长时间的抗真菌作用，为理想的抗浅表真菌药物。

05 间变性淋巴瘤激酶(ALK)

间变性淋巴瘤激酶(ALK)因发现于间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）中而得名，是一种受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族。研究发现，ALK不仅可表达于ALCL，还可表达于弥漫性大B细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤等多种肿瘤中，在这些肿瘤中发生基因重排、点突变及扩增，因此ALK基因已成为抗肿瘤治疗的新靶点[9]。

2014年上市的吗啉类药物Alectinib hydrochloride是一个酪氨酸激酶抑制剂，靶向于间变性淋巴瘤激酶（ALK）和RET受体酪氨酸激酶，可抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞死亡，该药被批准用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌的治疗。相比个ALK抑制剂Crizotinib，Alectinib hydrochloride疗效显著（p<0.0001），在临床试验NCT02075840中，服用该药的病人中位无进展生存期更长（25.7月 vs. 10.4月）[10]。

其他吗啉类上市药物：

消化系统疾病药物：

抗感染药物：

抗肿瘤药物：

心脑血管疾病药物：

呼吸系统疾病药物： v

抗精神病药物：

耳鼻喉及齿科疾病药物：

神经系统疾病药物：

泌尿生殖系统疾病药物：

其他药物：

相关参考文献：

[1] 王守庆等. 吗啉的合成与应用,潍坊教育学院学报: 1999(12), 1-2: 107-108, 137.

[2] Deng Hong, etal. Progress in the Application of Morpholine and Its Derivatives. Fine Chemical Intermediates, 2016(46), 2: 7-10.

[3] 尤启冬等. 《药物化学》第8版, 人民卫生出版社, 第228页.

[4] Li Ming, et al. Study progress of proteasome and its inhibitor. Chinese Pharmacological Bulletin, 2008, 24(5): 569-571.

[5] 陈小燕等. 卡非佐米的药理学及临床研究进展. 中国抗生素杂志, 2015, 40(9): 717-720.

[6] 美国FDA审批文件:  https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/202714s027lbl. pdf.

[7] 药渡数据网站：https://data.pharmacodia.com/web/homePage/index.

[8] 彭剑等. 角鲨烯环氧化酶抑制剂的研究进展. 国外医药抗生素分册, 1998, 19(3): 177-183.

[9] 王艳茹等. 间变性淋巴瘤激酶与肿瘤靶向治疗. 诊断病理学, 2014, 21(8): 469-471

[10] 美国FDA审批文件: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/208434s004lbl. pdf.