含有吗啉结构的合成砌块简介

概述

图1 吗啉结构

吗啉是一种杂环化合物，也是一种具有生物活性分子的亚结构（图1）。吗啉衍生物具有广泛的生物学作用，包括止痛、抗炎、抗氧化、抗肥胖和降血脂到抗菌、抗神经变性和抗癌。大量的体内研究表明吗啉不仅具有增强药效的潜力，而且还可以使药物先导化合物提高药代动力学特性[1]。吗啉取代基的显著优势可能是其相对于其他常用的N-杂环而言具有较低的碱性，这对提供更好的亲和力以及大幅改善化合物的选择性分布至关重要。吗啉带负电性的氧原子不仅降低了pKa，而且还提供了平衡的亲脂性，从而降低了血浆蛋白与hERG通道广泛结合的风险。同时，吗啉基的取代可以解决与药物先导分子的药代动力学有关的问题，例如代谢太慢或穿透血脑屏障的能力太低。此外，吗啉部分的代谢过程相对简单，并且在大多数情况下只产生无毒的代谢产物，该环主要通过CYP3A4的氧化作用而被代谢，从而生成吗啉内酯或内酰胺，随后可能发生开环，生成对应的胺或羟基羧酸。最后，吗啉环是一种用途广泛且易于使用的脂肪环合成砌块，可以很容易作为胺试剂被引入，也可以根据多种合成方法来构建。总之，吗啉凭借优越的物理化学、生物和药代学方面性质以及其简便的合成路线被广泛应用于药物化学领域，使之成为药物分子中的优势结构[1]。

吗啉环在药物化学方面的应用

吗啉骨架是一些靶点抑制剂（尤其是PI3K和mTOR）的药效基团不可或缺的组成部分。此外，吗啉特别是芳基吗啉与内源性神经递质的结构相似性赋予了它对多种CNS相关受体的亲和力。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）激活后的生物学作用是使PIP2肌醇环的3-OH基团磷酸化，从而形成第二个信使PIP3，与效应蛋白的特殊结构域结合。PI3K的过表达与多种疾病相关，主要是癌症、免疫疾病、炎性疾病和糖尿病，PI3K抑制剂中吗啉部分对PI3K的抑制起到关键作用[2]。腺苷激酶（AK）是负责内源性腺苷磷酸化的酶，因此，抑制AK会增加细胞外腺苷浓度，这与减少组织损伤以及在代谢应激和创伤（例如疼痛、炎症、癫痫发作或局部缺血）下恢复正常功能有关。最初所有AK抑制剂都是核苷类似物， 2001年，研究人员发现了个非核苷AK抑制剂，这种含吗啉的化合物对AK抑制能力和选择性明显增强[3]。盐皮质激素受体（MR）是核激素受体超家族的成员，其被内源性激动剂醛固酮激活后的主要作用是调节肾脏钠的重吸收。盐皮质激素受体抑制剂是用于治疗诸如充血性心力衰竭、高血压和慢性肾脏疾病的潜在治疗剂。在寻找非甾体拮抗剂以避免与甾体药物相关的副作用时，研究人员筛选出了含吗啉骨架的化合物，经过进一步的结构优化，开发了一种具有口服生物利用度的有效MR拮抗剂[4]。除此外，含吗啉骨架的活性分子作为角鲨烯合酶抑制剂，可降低肝胆固醇的生物合成；作为Xa因子抑制剂，可抗血栓形成；作为Autotaxin（ATX）抑制剂，治疗纤维化疾病、神经性疼痛、类风湿性关节炎和心血管疾病；还可用作Nrf2转录因子激活剂，治疗神经退行性疾病，例如帕金森氏病（PD）等，通过抑制拓扑异构酶达到抑菌效果；抑制肽基转移酶达到抗革兰阳性菌，作为核糖核苷酸还原酶（RNR）抑制剂，可以起到抗癌作用，还是多能胆碱酯酶/单胺氧化酶抑制剂以及各种受体调节剂(图2)[1]。

图2 含吗啉结构分子药物活性

吗啉环的合成方法简介

任何吗啉环的合成都涉及分子内环化，该环化反应可以在多种条件下进行。环化步骤通常涉及取代的1,2-氨基醇，其经过碱参与的SN2反应或过渡金属催化的烯丙基取代。在合成1,2-氨基醇过程中发现了更多的多样性，其中环氧化物，氮丙啶或乙醇胺衍生物常用作起始合成砌块。最近在吗啉合成中最重要的突破是由Bode研究小组开发的甲锡胺路线（SnAP）（图3）。它是由SnAP试剂（2-（（三丁基锡烷基）甲氧基）乙-1-胺或其衍生物）与醛反应，Cu(II)催化的环化反应。由于该方法的底物范围非常广（可以适用脂肪族、芳香族和杂芳香族醛类），且通常收率良好，因此非常具有吸引力[6-11]。

图3 吗啉环的合成

现代药物筛选的一个重要前提是需要含有大量不同结构化合物的筛选库。构建这种筛选库，一般是利用稳定且条件温和的反应，从单一前体合成大量衍生物。但是，这些广泛应用的反应，尤其是普遍存在的Suzuki-Miyaura偶联，会使正在开发的化合物的不饱和度和平面度增加，和未来药物分子饱和度提高的趋势不匹配。因此，sp3-sp3或sp3-sp2偶联反应在适用于吗啉等特有骨架的情况下备受追捧。关于吗啉功能化最具影响力的可能是MacMillan课题组发现的光氧化还原氨基α位C-H芳基化。这种方法是在温和的条件下，N-苯基保护的吗啉和缺电子的芳基或杂芳环基之间以高收率形成C-C键（图4）[12]。光氧化还原机制是具有光敏性的铱催化剂分别参与芳基取代基和N-杂环的单电子转移（SET）过程中，从而使它们形成的自由基之间发生偶联。这为重要药物进行后期修饰提供了可选的合成方法 。

图4 吗啉环的光氧化还原胺α位C-H芳基化

参考文献：

[1] Med Res Rev. 2019;1-44.

[2]Nat Rev Genet. 2006; 7: 606-619.

[3] J Med Chem. 2001;44(13): 2133-2138.

[4]J Med Chem. 2018; 61:1086-1097.

[5] J CombChem.2000; 2(6): 562-578.

[6] Bioorg Med Chem Lett. 2007; 17(24): 6691-6696.

[7] Bioorg Med Chem Lett. 2000; 10(15): 1665-1668.

[8] J Med Chem. 2000; 43(4): 609-612.

[9] Tetrahedron Lett. 2018; 59: 1808-1812.

[10] Angew Chem Int Ed Engl. 2013; 52(6): 1705-1708.

[11] Org Lett. 2014; 16(4): 1236-1239.

[12] Science. 2011; 334(6059):1114-1117