盐酸尼非卡兰的副作用

盐酸尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂，主要阻断快速延迟整流钾电流（I Kr）：其低浓度（3μM）时仅阻滞 I Kr ，较高浓度（10 μM）时可阻滞瞬时外向钾电流（I to）和内向整流钾电流（I Ki）。盐酸尼非卡兰延长心房和心室肌细胞的动作电位时程和有效不应期，心电图上表现为 QT 间期的延长，发挥其抗心律失常作用，尤其对各种折返性心律失常效果明显 。

盐酸尼非卡兰不阻断钠离子通道，对心肌细胞除极和传导速度几乎没有影响；也不阻断钙离子通道和β 肾上腺素受体，不存在负性变力作用，一般不会引起低血压和心动过缓。但由于心室壁各心肌细胞 I Kr 的不均一性，盐酸尼非卡兰可能会导致各心室壁细胞复极程度不一致，在 QT 间期延长的基础上造成跨室壁复极离散度增加，诱发尖端扭转型室性心动过速（TdP），这是盐酸尼非卡兰最主要的不良反应 。

药代动力学特点

盐酸尼非卡兰单次负荷剂量静脉注射后，血浆中原型药物浓度即刻达到值，血浆中药物浓度与给药量呈正比；维持静脉注射后 2～4 h 达到稳态血药浓度，维持静脉注射无蓄积作用 。 盐酸尼非卡兰起效迅速，单次负荷剂量静脉注射，QT 间期延长作用在给药结束后 2.5 min 内达到值；停药后 15～30 min，对 QT 间期的延长作用基本消失 。盐酸尼非卡兰消除半衰期约为 1.15～1.53 h，药物清除率为 0.78～0.85 L/（h·kg），分布容积（Vc）为 0.14 L/kg，血清蛋白结合率为 86.4%～94.6%。 盐酸尼非卡兰的代谢主要在肝脏中进行。主要的代谢酶为 CYP3A4、2D6、1A1，目前，尚未有代谢酶多态性对该药物代谢影响的报道，主要代谢产物为葡糖醛酸结合体，无药理活性；其主要活性代谢产物 M2 活性与原药相当，但其浓度仅约为原药的 1/15，因此认为盐酸尼非卡兰主要以原型药物发挥药理作用。盐酸尼非卡兰及其代谢物主要通过肾脏排泄，24 h 的原形药物及代谢物在尿中排泄率合计为给药量的 46.9%～55.5% 。

不良反应（副作用）

日本「应用调查研究」（1 399 例）中，盐酸尼非卡兰出现不良反应 310 例（22.2%）721 次。其中与心脏相关不良反应：TdP 3.86%（54/1 399），室 速 3.43%（48/1 399）， 室 颤 2.57%（36/1 399），心电图 QT 间期明显延长（未出现致心律失常作用）2.43%（34/1 399）。 TdP： TdP 的发生与盐酸尼非卡兰的药理特点相关，是盐酸尼非卡兰用药中需要重点关注的不良反应。

日本应用调查研结果显示，所有使用盐酸尼非卡兰的患者，TdP 的发生率 3.86%（54/1 399），其发生与以下因素相关；给药方式：单次负荷剂量注射 TdP 发生率 0.78%（8/1 080）；维持输注 TdP 发生率 4.10%（46/1121）。 给药剂量：无论是单次注射或维持输注，高剂量的盐酸尼非卡兰与高概率 TdP 发生相关；维持输注期间，降低维持给药剂量，可减少 TdP 的发生；QT/QTc 与 TdP 的发生率密切相关，是 TdP 风险的最重要的标志，应在用药期间对 QT/QTc 进行监测，尤其当 QT 间期超过 0.6 s 时，出现 TdP 的风险显著增加。

心功能：已有研究未见盐酸尼非卡兰影响心脏传导和负性变力性作用的报道，日本上市后特别调查研究结果显示，对于伴随器质性心脏病的室速、室颤患者，维持应用盐酸尼非卡兰未见血液动力学恶化。

作者：中国老年学学会心脑血管病专业委员会