盐酸尼非卡兰的临床应用

背景及概述^[1]

尼非卡兰不同于其他Ⅲ类抗心律失常药物，是一种单纯的Ｋ^＋通道阻滞剂，不阻断Ca2＋通道及β受体，没有负性肌力作用，不影响心功能。主要用于存在生命危险的且其他抗心律失常药物无效或不能使用的室性心动过速（简称室速）、心室颤动（简称室颤）患者。

作为一种单纯的Ｋ＋通道阻滞剂，盐酸尼非卡兰没有负性肌力作用，不影响心功能。对血液动力学不稳定的致命性的室速、室颤，尼非卡兰可有效提高复律的成功率，同时可有效预防室速、室颤复发，降低死亡率。此外，尼非卡兰对房颤、心房扑动也有较高的转复成功率，可降低房颤的电复律阈值，提高复律效果。

临床应用^[2]

盐酸尼非卡兰适应证为其他药物（如胺碘酮、利多卡因等）无效或不能使用的危及生命的VT/VF。对于心血管外科术中、术后的VT/VF，尼非卡兰疗效和安全性相对更易控制，可选择应用。持续性单形性VT：对于有血流动力学障碍的患者，应立即同步直流电复律。若直流电复律无效，或单形性VT复发，可快速静脉注射尼非卡兰（负荷剂量，建议1min内快速注射），之后再进行电复律。在血流动力学稳定的情况下，可在心电图监测下静脉给予单次负荷剂量尼非卡兰，并随即进行维持剂量输注，直到VT停止；VT终止后可继续给予维持剂量输注，防止短时间内复发。给药过程中，一旦血流动力学恶化，应进行同步直流电复律。当患者有基础心脏病、心功能下降（包括心功能不明）时，应注意同时治疗基础心脏病、纠正导致ＱＴ间期延长的诱发因素，并在心电监护下使用尼非卡兰。国外研究表明，直流电复律无效的患者使用尼非卡兰可有效改善VT/VF的电复律效果。

一项纳入4项回顾性研究的Ｍｅｔａ分析显示，胺碘酮（转复率41％～72％）和尼非卡兰（转复率29％～79％）用于电复律无效的VT/VF，疗效相似。多项尼非卡兰与胺碘酮用于电复律无效的VF的对比研究表明，尼非卡兰与胺碘酮改善电复律治疗的效果相当，但尼非卡兰比静脉胺碘酮具有更快的复律时间。尼非卡兰与利多卡因的对比研究表明，对于电复律无效的VF、严重VT，尼非卡兰的转复率、院外发作VF患者入院存活率方面，均显著高于利多卡因。国内一项验证性临床试验纳入25例患者，评价该药物对顽固性、血液动力学稳定的持续性单形性VT的转复及预防效果，结果显示尼非卡兰可有效终止VT，并在给药期间防止复发，其结果与国外研究相近。

多形性VT/VF、无脉性VT：多形性VT/VF、无脉性VT是严重的恶性心律失常，大多数并发于器质性心脏疾病，通常会造成严重的血流动力学障碍。治疗时，应尽快终止心律失常，并防止其反复发作，同时，应强调纠正诱因，加强病因治疗。当电复律效果不佳的情况下，用于终止发作。心肺复苏、电复律和肾上腺素治疗无效时，可快速静脉注射尼非卡兰后（负荷剂量，建议1min内快速注射），再次尝试电复律，预防VT/VF复发。

当心电图ＱＴ间期正常时，主要注意是否为心肌缺血所致，并及时纠正，同时可以静脉注射尼非卡兰（负荷剂量＋维持剂量）。如果与缺血无关，在改善心功能治疗的同时可以静脉注射尼非卡兰。VT/VF风暴（尤其是ＩＣＤ植入患者发生VT/VF电风暴需要紧急处理时）治疗较为困难，对于发生VT/VF风暴，可静脉注射尼非卡兰（负荷剂量＋维持剂量）进行治疗。

研究表明，对于有VT/VF复发的患者，无论是否合并器质性心脏病，以及何种器质性心脏病类型（急性心肌梗死、陈旧心肌梗死后心肌病），静脉给予维持剂量尼非卡兰可有效防止VT/VF复发。尼非卡兰在非持续性VT、心房扑动（房扑）、心房颤动（房颤）等其他快速心律失常治疗中的应用，国外有部分临床研究及应用证据，日本的“抗心律失常药物治疗指南”中有相关推荐。国内目前尚无相应的临床应用数据和经验，对于房扑、房颤，可在其他治疗手段无效的情况下，尝试使用尼非卡兰。

制备^[3]

1)N-(2-羟乙基)-N-[3-(4-硝基苯基)丙基]胺(Ⅰ)的制备

在150mL反应瓶中，加入7.14g(0.03mol)N-(2-羟乙基)-3-(4-硝基苯基)丙酰胺、4.43g(0.35mol)硼氢化钠及85mLTHF，搅拌升温到45℃，加入25%醋酸-THF溶液25g，1h加完，升温到60℃，反应1h。反应液用冰冷却后，加入30mL水和10g12%盐酸，蒸去THF，再加入75g12%盐酸，升温到60℃，反应1h。放冷至30℃，加入42g35%的氢氧化钠，析出结晶，过滤，烘干。将干燥的结晶悬浮在120mL甲苯中，加热到60℃，滤去不溶物，冷却、析晶，过滤，减压干燥得6.5g黄色固体。mp82～84℃，收率86.7%(文献收率87.2%)。

2)1，3-二甲基-6-[2-(p-甲苯磺酰氧基)乙基]氨基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(Ⅱ)的制备

在50mL的反应瓶中，加入8.5g(0.04mol)1，3-二甲基-6-(2-羟乙基)氨基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮及35mL吡啶。将内温降至-5℃，分批加入15.8g(0.08mol)对甲苯磺酰氯，使内温不超过5℃，加完后搅拌反应2h，将反应液倒入250mL含12.2gK2CO3的冰水中，放置，析出结晶，抽滤，用少量水洗涤，减压干燥，得黄色固体10.5g(收率74.5%)。用甲醇重结晶，得到亮黄色固体，mp150～152℃(文献mp146～149℃)。

3)1，3-二甲基-6-[2-[N-[3-(4-硝基苯基)丙基]-N-(羟乙基)氨基]乙基氨基]-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮的制备

在100mL反应瓶中，加入2.32g(0.066mol)化合物Ⅱ、0.07gNaOH及35mL甲醇，在50～60℃搅拌反应1h，蒸出甲醇，加入12mL氯仿，滤去不溶物，滤液加入1.7g(0.076mol)化合物Ⅰ及0.07g对甲苯磺酸，搅拌下减压蒸去溶剂。残余物在80℃搅拌2h，放冷后加入50mL氯仿，用0.5molL盐酸提取二次，提取液用K2CO3调至碱性。室温下搅拌1.5h，过滤生成的结晶，干燥，用乙醇重结晶，得黄色固体2.2g。收率82%，mp126～128℃(文献收率79.1%，mp125～126℃)。

4)盐酸尼非卡兰的制备

将2.0g(0.049mol)1，3-二甲基-6-[2-[N-[3-(4-硝基苯基)丙基]-N-(羟乙基)氨基]乙基]氨基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮加热溶于20mL甲醇中，在40℃滴加含13% (WW)HCl的甲醇溶液2.5mL，冰冷下放置过夜，收集生成的晶体，减压干燥得黄色固体2.38g。收率91.1%，mp172～174℃(文献收率89%，mp172～174℃)。

主要参考资料

[1] 抗心律失常药物：尼非卡兰

[2] 尼非卡兰的临床应用

[3] 盐酸尼非卡兰的合成