地巴唑的合成方法

背景技术

地巴唑有舒张血管、降低血压及解除平滑肌疫李和兴奋脊髓作用，用于高血压、屯、绞痛、妊娠毒血症、胃肠道疫李、脊髓灰质炎后遗症及外周性面神经麻搏等。目前，关于地巴唑的合成文献较多，文献HelveticaChimicaActa-Vol.(94(2011)，1860〜1874)报道了地巴唑的合成方法，即邻苯二胺和苯己酸为原料，在棚酸催化下，在高温下反应得到地巴唑，该方法的缺点是，需要使用酸作为催化剂。

引中国专利化200910143972.5公开了一种地巴唑盐酸盐的制备方法，包括下步骤：邻苯二胺和苯己酸溶解在醇类溶剂中，加入脱水剂，升温至100〜130°C并在该温度保温反应；将反应液冷却至室温，抽滤，滤液减压回收溶剂至干；加水溶解，调抑、加活性炭脱色过滤，滤液冷却结晶干燥得地巴唑盐酸盐；其中，所述脱水剂为二环己基碳二亚胺、1-己基-3-(3-二甲胺基丙基）碳二酷亚胺盐酸盐、N，N-幾基二咪挫、正丙基磯酸酢。该方法醇类溶剂作为缩合反应的催化剂和溶剂，采用廉价的脱水剂，避免了使用强酸作为催化剂的高腐蚀性，并大大降低了反应的温度，提高了反应速率，缩短反应时间；并且反应溶剂可W循环套用，节约了生产成本。但该方法仍需要使用大量的有机溶剂和有机脱水剂，不利于环境保护。

中国专利化201010242848.7公开了一种地巴唑的制备方法，其步骤是；A、将邻苯二胺和浓盐酸的投料按摩尔比为1:1.05-1.2加热反应制备邻苯二胺盐酸盐，温度控制在70-80°C，反应时间在30-45min;B、将A步骤中的地巴唑盐酸盐和Ce&CHs-R按投料比例按摩尔比为1:1.06-1.2在160-2001：反应缩合反应，反应时间；1-1.5小时；制得地巴唑。

该方法方法简单，操作方便，原料成本低廉，且收率高，对环境也无污染，非常适于工业化生产，生产地巴唑的收率可高达96.2%。但该方法由于需要先生成地巴唑盐酸盐，仍需使用强腐蚀性的浓盐酸，对设备的腐蚀性强。

发明内容

本发明的目的是提供一种绿色环保的地巴唑及其盐的合成方法，该方法没有使用到有机溶剂与催化剂，几乎没有三废，且收率高，非常适合工业化大生产。

本发明邻苯二胺与苯己酸为原料，不添加任何催化剂及溶剂，在氮气保护下，在一定温度条件下进行反应，反应结束后，降至一定温度，往反应液中加入热水，冷却过滤，得地巴唑盐基（即地巴唑)，将地巴唑盐基在水中与盐酸成盐精制即得地巴唑。本发明的合成路线如图1所示。

本发明提供的地巴唑及其盐的合成方法具体如下：

一种地巴唑的合成方法，包括如下步骤：

将邻苯二胺和苯己酸摩尔比1;1〜1.5的配比加入到反应容器中，先用氮气置换至无氧，再持续充氮气保护，先升温至80°C〜100°C，待物料全部融化后，揽拌，升温至140°C〜160°C保温1〜4小时，然后再升温至180°C〜200°C保温1〜4小时，之后降温至80°C〜100°C，往反应液中加入热水，热水温度为80°C〜95°C，加完后，揽拌均匀，降温，过滤，得到地巴唑。

从提高反应收率等角度考虑，优选，邻苯二胺、苯己酸的摩尔比为1;1.1〜1.2。充氮气保护后，优选先升温至90°C〜95°C，待物料全部融化后，揽拌，升温至145°C〜150°C保温2〜3小时，然后再升温至185°C〜190°C保温2〜3小时，之后降温至90°C〜95°C，往反应液中加入热水，热水温度为85°C〜90°C，加完后，揽拌均匀，降温，过滤，得到地巴唑。

所述的用氮气置换至无氧，优选用氮气置换3次，基本可达到所需效果。

合成方法

往反应瓶中加入50g(0.4624mol)邻苯二胺，72.4g(0.5318mol)苯己酸，先用氮气置换3次，再持续充氮气保护，升温至90°C，待物料全部融化后，开揽拌，升温至145°C，保温2小时，再升温至185C，保温2小时，随后降温至90C，加入800ml85℃热水，揽拌均匀后，降温至60°C，过滤，得地巴唑盐基湿品，干燥后得干品91.5g，摩尔收率为95%(邻苯二胺计)。