地巴唑的制备方法

背景及概述^[1][4]

地巴唑，是一种降压药，其化学名为2-苄基苯并咪唑盐酸盐。地巴唑为白色结晶性粉末，无臭，熔点为182-186℃，几乎不溶于氯仿和苯，略溶于热水或乙醇，几乎不溶于氯仿、苯。地巴唑片剂作为平滑肌松弛药，对血管平滑肌有直接松弛作用，用于治疗高血压、心绞痛及脑血管痉挛，亦用于神经脊髓灰质炎、外周性颜面神经麻痹症、单神经炎及多性神经炎；地巴唑滴眼液用于治疗假性近视。

盐酸地巴唑为平滑肌松弛药，主要用于治疗青少年假性近视，能够直接松弛平滑肌，并且扩张睫状前动、静脉血管。有利于睫状肌供血，使睫状肌营养状况改善。目前上市的盐酸地巴唑为它的盐酸盐。

适应症/主治功能^[1]

轻度高血压、脑血管痉挛、胃肠平滑肌痉挛，脊髓灰质炎后遗症，外周颜面神经麻痹。也可用于妊娠后高血压综合征。

不良反应^[1]

大剂量时可引起多汗、面部潮红、轻度头痛、头晕，恶心，血压下降。

药物互相作用^[1]

如与其他药品同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

药理毒理^[1]

地巴唑对血管平滑肌有直接松弛作用，使外周阻力降低而使血压下降。对胃肠平滑肌有解痉作用

制备^[2-3]

报道一、

向反应瓶中加入50g（0.46mol）邻苯二胺，并加入500mL甲苯用以溶解；接着，将70.8g（0.46mol）苯乙酰氯缓慢滴入所述反应瓶中，滴毕，加热搅拌，于100~120℃回流反应4小时（薄层层析监控反应）；反应完全后，停止加热，冷却至室温，过滤得滤饼，用甲苯洗涤，真空干燥后，再用400g水溶解，加热回流溶清，然后加入20g活性炭脱色，过滤，取滤液冷却结晶；抽滤，用水洗滤饼，真空干燥，最终制得地巴唑产品90g，收率80.0%。

所制得的地巴唑的核磁共振氢谱如下：¹HNMR（400MHz，DMSO-d6）δ4.13（s，2H），7.05-7.10（m，2H），7.18-7.20（m，1H），7.25-7.30（m，4H），7.44（brs，2H），12.34（brs，1H）。

所制得的地巴唑的元素分析如下：理论值：C68.71%、H5.35%、N11.45%；测量值：C68.70%、H5.36%、N11.44%。

报道二、

一种工业化生产地巴唑的制备方法，其步骤是：

在装有搅拌器、温度计和蒸馏装置的250ml三口瓶中加入浓盐酸1.1mol，搅拌，加入邻苯二胺1mol，缓慢升温至70～80℃使固体溶解后，加入苯乙酸适量1.06mol，油浴加热并缓慢升温至108～112℃开始脱水，然后慢慢升温，于160～240℃反应3h(大部分时间控制在200℃左右)。反应结束后，冷却到150℃以下，趁热慢慢向反应液中加入350g的沸水，搅拌溶解，加活性碳脱色，趁热抽滤，将滤液转移至另一500ml的三口瓶中，搅拌，冷却至5℃左右，结晶抽滤，结晶用少量水洗三次，得地巴唑粗品。

取约为地巴唑盐湿粗品5.5倍量的水，加入烧杯中，加热煮沸，投入地巴唑基粗品，加热溶解后，用10％(w/w)氢氧化钠调节到pH9，冷却至室温(20-25℃)，抽滤，结晶用少量蒸馏水洗至中性，抽干，即得地巴唑盐基。

将地巴唑盐基湿品用1.5倍量蒸馏水调成糊状，加热至70～80℃用盐酸调节pH4～5，使完全溶解。加活性碳脱色，趁热(越热越好)抽滤，使滤液冷却至5℃左右，析出结晶，用蒸馏水洗三次，得地巴唑盐粗品。

将地巴唑盐粗品用二倍量蒸馏水加热溶解，加活性碳脱色，趁热(越热越好)抽滤，滤液冷却至5℃左右，析出结晶。抽滤，用蒸馏水洗三次，抽干，干燥，计算收率，收率96.2％。

制剂^[4]

一种盐酸地巴唑滴眼液，pH值为5.5～8.0，对眼睛不刺激，并且滴眼液溶解度好，溶液澄清，渗透压适当，适合于临床应用。制备方法如下：

称取盐酸地巴唑原料1g，向其加入温度为60℃的注射用水100ml，搅拌溶解，得透明溶液A；称取羟丙基‑β‑环糊精100g，向其加入注射用水200ml，搅拌使其溶解，室温下搅拌得透明溶液B；边搅拌边将溶液A加入到溶液B中，并逐步加入羟苯乙酯0.4g和PEG‑4004g，搅拌溶解后用1mol/L氢氧化钠溶液，调节溶液pH值为6.21，加注射用水定容至1000ml，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤。

参考文献

[1]地巴唑片说明书

[2][中国发明]CN201610593412.X一种地巴唑的合成方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN201010242848.7一种工业化生产地巴唑的制备方法

[4][中国发明,中国发明授权]CN201210357813.7盐酸地巴唑滴眼液及其制备方法