截短侧耳素类药物的抗菌机理与延胡索酸泰妙菌素

鉴于延胡索酸泰妙菌素在药物化学结构与抗菌作用机理方面，与已知的大环内酯类、酰胺醇类、四环素类、林可胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等抗菌素存在显著的不同；又鉴于以截短侧耳素为母体，在C-14上连接具有不同抗菌活性和生物利用度的官能团而开发出了一系列的新药，如泰妙菌素、沃尼妙林、阿扎莫林和瑞他莫林等。

所以，在药学上，科学家把这一类药物统称为截短侧耳素类抗菌素(如下图结构式)。延胡索酸泰妙菌素就属于这一类抗菌素家族中的一种动物专用的广谱抗菌、抗支原体的新型药物。由于它的有别于其它抗菌素的、独特的抗菌和抗支原体的作用机制，使得它成为了当前替代其它耐药性较高的、抗支原体及抗革兰氏阳性菌的、有效治疗药物的理想选择之一。

延胡索酸泰妙菌素为泰妙菌素的延胡索酸盐，白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味，易溶于水、乙醇等。内服本品易于吸收。单剂量给动物内服，约可吸收85%；2～4h出现血药峰浓度。该药体内分布广泛，而肺中浓度最高。约有30%的代谢物在尿中排出，其余从粪排泄。

延胡索酸泰妙菌素已在多国被批准用于畜禽各种支原体、多种革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌等感染性疾病的有效治疗。它在治疗猪痢疾、猪流行性肺炎和家禽慢性呼吸道疾病等方面，相比酒石酸泰乐菌素、酒石酸乙酰异戊酰泰乐菌素（简称泰万菌素）、硫氰酸红霉素、四环素和土霉素等具有优异的治疗效果。

在生猪养殖业，其主要用于治疗和预防副猪嗜血杆菌引起的胸膜性肺炎、痢疾、流行性肺炎等；在家禽养殖生产中，则主要用于治疗各种支原体感染性疾病，如比较难治的滑液囊支原体病、鸡毒支原体病及气囊炎的配合治疗。

在畜禽临床治疗中，延胡索酸泰妙菌素与硫酸新霉素、硫酸卡那霉素、硫酸黏菌素之间配伍，不仅具有显著的协同抗菌作用，还可扩大配伍之后的抗菌谱及抗革兰氏阴性菌的强度。这对增强处方的广谱抗菌、抗支原体能力，具有非常好的临床意义。

因为延胡索酸泰妙菌素与其它抗菌素之间不存在交叉耐药性的问题，所以它可以与酰胺醇类、四环素类、磺胺类等抗菌素共同配伍，这样的联合共同给药，则可使处方中的两种药物之间具有很好的相加抗菌作用；这种配伍，可显著增强处方针对呼吸系统疾病的治愈能力，提高治疗的成功率。

当然，该药若是兽医临床治疗开具处方配伍或使用不当时，也具有很明显的安全风险风险，严重时会给养殖造成较大经济损失。因此，广大兽医工作者和养殖场主及饲养管理员们要特别注意了：在使用延胡索酸泰妙菌素期间，一定不要配伍或在日粮中含有聚醚离子类的抗生素。

比如说，马杜米星铵、盐霉素或甲基盐霉素、莫能菌素等，这些聚醚离子类的抗寄生虫的抗生素遇到延胡索酸泰妙菌素时，会大幅增加已开具兽医处方的毒性。轻则畜禽会出现瘫痪、采食和饮水量下降、精神不好等，重则会造成较大数量的动物死淘。这是使用该药的兽医和养殖者需要特别注意要规避的。

与能结合细菌核糖体50s亚基的抗生素，如盐酸林可霉素、硫氰酸红霉素、酒石酸泰乐菌素等同用，将因竞争共同的作用部位而导致抗菌作用相互拮抗而减效。给鸡、猪内服较安全，它们一般可耐受3～5倍的内服量。

延胡索酸泰妙菌素的构效与广谱抗菌抗支原体作用机理

延胡索酸泰妙菌素不是大环内酯类药物，它属于新一类的截短侧耳素类抗菌素，与现有已知大环内酯类药物之间不产生任何交叉耐药性。截短侧耳素(Pleuromutilin)是由侧耳菌(Pleurotus mutilus)产生的一类广谱的二萜烯类抗生素，是截短侧耳素类药物半合成衍生物的前体。截短侧耳素类抗菌素，是一大类具有较好抗菌活性和抗耐药性的新颖抗菌素家族，能够有效抑制大部分革兰氏阳性菌、支原体以及部分革兰氏阴性菌。

截短侧耳素类药物的发现是在上个世纪70年代，在1978年才由瑞士诺华公司首次上市个药物——泰妙菌素，主要用于治疗猪的痢疾、肺炎等相关疾病。截止目前，截短侧耳素类药物已经开发了泰妙菌素、沃尼妙林、阿扎莫林和瑞他帕林四个个。泰妙菌素和沃尼妙林毒性相对较大，目前仅为动物专用药物在使用，且泰妙菌素使用最有效、最多。阿扎莫林和瑞他帕林为后来开发的人用药物，阿扎莫林因为水溶性和生物利用度问题被搁置，目前人医只有瑞他帕林在使用。

截短侧耳素类抗菌素由三环二萜构成主体架构，最基本的结构是八元环（见上图）。分子结构中五元环上的羰基和C-11上的羟基是该类抗菌素基本活性所必须的官能团构造，国外的大多数研究都是对其C-14进行化学修饰，从而可获得抗菌活性和生物利用度更高的新药。

延胡索酸泰妙菌素的新药开发，则是将截短侧耳素的C-14羟基替换成了二乙胺乙基，即巯基。这样，它使得延胡索酸泰妙菌素除了具有截短侧耳素类抗菌素所具有的抗菌活性之外，还对大肠杆菌、志贺氏菌、克雷伯氏菌等均显示出较强的抗菌活性。因此，把延胡索酸泰妙菌素用于畜禽因多种细菌、支原体感染导致的胃肠道及呼吸系统感染，就非常有效。

在作用机理方面。截短侧耳素类抗菌素主要作用于细菌细胞的核糖体水平上，它通过抑制肽酰基转移酶的活性而使细菌蛋白质的合成受阻，从而达到广谱抗菌的效果。

科学家对截短侧耳素的作用机理研究实验证明，在截短侧耳素类药物的存在下，细菌的30s亚基和50s亚基核糖体不可逆的形成不完善的复合物。这些复合物刚装配好便又很快被迫解离。其结果是：使肽链的延长阶段被迫终止，即细菌细胞核糖体的P位截短侧耳素类药物占据以后，通过阻止另一个氨酰基同A位结合，阻止完善的起始复合物来发挥蛋白质合成抑制作用。

在此基础上，在对延胡索酸泰妙菌素的诸多研究发现，以延胡索酸泰妙菌素为代表的截短侧耳素结合在细菌核糖体50s亚基的23sRNA上，这些位点在大多数细菌中高度保守，而功能却非常重要。

由此，研究表明延胡索酸泰妙菌素通过其三环核心定位在核糖体50s亚基的肽基转移酶中心，在A位点形成一个紧密的口袋；同时，其三环核心的凸出部分覆盖了tRNA结合的P位点，这样，便直接抑制了肽键的形成。正是由于延胡索酸泰妙菌素的这种独特作用原理，使得它与其它类别抗菌素和其它药物之间不存在交叉耐药性。