2-硝基咪唑的前药研究和应用

背景及概述^[1]

2-硝基咪唑是合成制造亲电子性放射增敏剂中硝基咪唑类化合物的基础原料。以2-硝基咪唑为原料制备的N-取代衍生物，已作为抗肿瘤放射增敏药在临床研究中开始应用。2-硝基咪唑是多种肿瘤放射疗法增敏剂的重要中间体，如米索硝唑(Misonidazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)等。

前药研究^[4]

近年来,肿瘤的发病率和致死率正在逐年攀升,化疗药物是肿瘤治疗的重要手段。传统的抗肿瘤药物（如:紫杉醇、喜树碱）具有毒副作用大,溶解性差,易产生多药耐药性等缺陷,因此开发具有选择性的新型抗肿瘤药物是研究发展的重要方向,目前越来越多的研究人员把目光聚集到对其前药的开发上。紫杉醇2’位羟基和喜树碱20位羟基的碳酸酯前药的开发近年来颇受关注。但是由于这类碳酸酯前药在人体内较差的药物释放率,限制了它们的临床应用,所以开发新型的紫杉醇、喜树碱类的碳酸酯前药尤为重要。低氧作为肿瘤的一个很重要的特征,调控着肿瘤的生长、基因的表达等重要的信息。所以以低氧为靶点开发低氧激活前药是近年来研究的热门领域。2-硝基咪唑可以对肿瘤的低氧环境做出应答,它所含有的硝基可以被低氧组织中高表达的还原性酶还原,进而释放出活性药物,所以2-硝基咪唑广泛的应用于低氧激活前药的开发。华东师范大学文帅首先设计合成了以对羟基苄醇为连接体的紫杉醇碳酸酯前药,但是由于这类前药过于不稳定所以中止了对它们的研究,随后设计了以2-硝基咪唑为靶头,在2-硝基咪唑的1位N上进行衍生化得到2-硝基咪唑烷醇,通过碳酸酯键与传统的抗肿瘤药物（紫杉醇、SN-38）相连接而成的四个低氧激活前药。在低氧条件下,它们被还原成为2-氨基咪唑中间体,它可以促进碳酸酯键的水解,从而释放活性药物,增加了低氧的选择性。在化学还原实验和硝基还原酶实验中更进一步验证了前药的释药机制。PBS的稳定性实验、人血浆和小鼠血浆稳定性实验证明了这四种前药在人血浆和PBS中具有一定的的稳定性,硝基还原酶条件下前药能够迅速还原释放出活性药物,其中化合物13（2C-PTX）在一小时内它释放了 85%的紫杉醇,说明硝基咪唑的还原能够促进碳酸酯键的裂解释药。细胞毒实验来看,四种前药都具有一定的低氧选择性,其中在H460细胞株上化合物7（3C-SN38）表现出了 2倍的低氧选择性,在HT29细胞株上化合物13（2C-PTX）表现出了 3倍的低氧选择性。华东师范大学文帅设计的这种新型的硝基咪唑类低氧激活前药具有新的药物释放机制,对低氧肿瘤细胞具有一定的选择性,为以后低氧激活前药的发展具有一定的借鉴意义。

应用^[1-3]

应用一、

CN202010968261.8公开了一种高阻燃弹性无纺布及其制备方法，涉及纺织材料技术领域。本发明先将活化碳纳米管超声分散于甲醇溶液中，并加入六水合硝酸钴，制得混合分散液，然后将2,5-二羟基对苯二甲酸和纳米氧化钴分散于甲醇溶液中，制得氧化钴混合分散液，将混合分散液与氧化钴混合分散液混合后，再加入2-硝基咪唑，搅拌混合，过滤，干燥，并置于二氧化碳氛围中处理，得改性金属有机骨架材料，最后将改性金属有机骨架材料和氢氧化镁加入熔融的聚氨酯切片中，挤出纺丝，制得高阻燃弹性无纺布。本发明制备的高阻燃弹性无纺布具有优异的阻燃效果，且力学性能明显提高。

应用二、

CN201610869776.6报道了一种增效减排醇基燃料，由以下重量份的原料制成：甲醇68~92份，柴油16~34份，六亚甲基四胺0.7~1.9份，2-硝基咪唑0.2~1.4份，N，N-二甲基苯胺0.02~0.14份，2-叔丁基对苯二酚0.3~1.5份，二环庚二烯0.1~1.3份，丙二醇0.01~0.07份，脂肪酸酯0.03~0.15份，十六烷值改进剂0.1~1.3份。本发明的增效减排醇基燃料能够显著减少颗粒物和有害气体的排放，同时尾气排放没有黑烟，还具有清净，抗氧化，助燃，抗腐蚀的作用。

应用三、

CN201911000629.5公开了一种低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束及其制备方法，首选通过2-硝基咪唑与二溴新戊二醇在碳酸铯的催化下得到2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]-1,3-丙二醇，然后与对硝基苯甲酰氯在三乙胺存在下酰卤化制得2,2-双[(2-硝基-1H-咪唑-1-基)甲基]丙烷-1,3-二基双(4-硝基苯基)碳酸酯，再与紫杉醇在N,N-二异丙基乙胺催化下反应，接着再加入聚L-氨基酸-PEG或者聚D-氨基酸-PEG，分别得到双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚L氨基酸-PEG，以及双2-硝基咪唑-紫杉醇-聚D氨基酸-PEG，最后二者在PBS缓冲液中等量混合，高速均质，用孔径为100nm的滤膜挤出，即得。本发明制备的载药胶束包封率高且具有低氧响应特性，可以有效地蓄积于肿瘤组织中达到很好的抗肿瘤效果，并减少药物在其他正常组织中的分布而降低毒副作用。

参考文献

[1] CN201911000629.5一种低氧响应聚氨基酸-PEG立构载药胶束及其制备方法

[2] CN202010968261.8一种高阻燃弹性无纺布及其制备方法

[3] CN201610869776.6增效减排醇基燃料

[4]文帅. 基于2-硝基咪唑的低氧激活前药[D].华东师范大学,2017.