2-硝基咪唑的制备

背景及概述^[1][2]

恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病多发病。其中约70％～80％的肿瘤患者需要接受放射治疗。放射增敏剂因能提高肿瘤细胞对放射线的敏感性而受到放射疗法的广泛关注。2-硝基咪唑是多种肿瘤放射疗法增敏剂的重要中间体，如米索硝唑(Misonidazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)等。2-硝基咪唑不能通过咪唑的直接硝化反应制得，咪唑的直接硝化会得到4(5)-硝基咪唑，而不能得到2-硝基咪唑。

2-硝基咪唑

制备^[2]

目前现有文献报道2-硝基咪唑的合成方法有如下几种：

J.Am.Chem.Soc.,1965,87(2),387-389.报道以2-氨基咪唑硫酸盐、亚硝酸钠为原料，以硫酸铜为催化剂，硝酸进行酸化，采用乙酸乙酯萃取、乙醇重结晶得2-硝基咪唑收率40％。该法步骤繁琐、收率底、成本高。

中国医药工业杂志，1994,25(4)，181和中国医药工业杂志，2001,32(12)，557-558.采用2-氨基咪唑硫酸盐为原料，用氟硼酸在低温下进行重氮化，在硫酸铜溶液中进行亚硝化反应，反应结束后用盐酸酸化，再萃取浓缩结晶，收率为55～66％。该法在文献1的基础上尽管收率有所提高，但仍不高；其他辅料如硫酸铜、氟硼酸用量较大。

专利CN1461749所述的方法是2-氨基咪唑硫酸盐经重氮化后，在铜盐中使用催化剂4-二甲氨基吡啶，反应完毕后用盐酸调pH值后再高效液液萃取，脱萃取剂后乙醇重结晶，所得收率为74～76％。该法中4-二甲氨基吡啶催化剂用量较多，几乎为产品质量的两倍。成本仍较高。

专利CN200910273374.X与专利CN1461749的区别是将4-二甲氨基吡啶催化剂改为联吡啶，且用量有所减少，收率达到了80％及以上。

上述方法均以昂贵的2-氨基咪唑及其酸式盐为基本原料，而且反应中用到大量硫酸铜，如文献1和2中每吨产品的硫酸铜消耗为37.7吨，产生大量含金属离子污染废水，氟硼酸也是环境危险品，给操作和使用带来危险性。

具体方法：

在洁净干燥的1000ml反应釜内加入咪唑型离子液体305g，20℃搅拌下慢慢滴加溴素304g，反应放热，控制温度在20～30℃滴加，约0.5h滴加完毕，得到红棕色的液体。分5批次投入136g咪唑，在20～30℃保温搅拌2.0h，同时稍带负压抽出反应生成的溴化氢气体，排出的溴化氢气体用清水吸收。液相色谱检测检测原料点反应完全，反应物用甲苯萃取三遍，每次投入400ml甲苯，减压浓缩甲苯萃取液，得到2-溴咪唑产品216.3g。

在洁净干燥的500L反应釜内加入二甲基亚砜189g，投入2-溴咪唑100g，加入碘化亚铜1g，再投入亚硝酸钠93.8g，油浴缓慢加热到120℃，保温8h，保温结束后降温到50℃，加入水200g，再用乙酸乙酯萃取三遍，浓缩乙酸乙酯后得到的粗品用乙醇重结晶，得到2-硝基咪唑52.3g，收率68.1％，含量在98.5％以上，熔点在286～288℃。

主要参考资料

[1] 唐刚华, 王明芳, 罗磊, & 甘满权. (2005). 乏氧显像剂1-h-1-(3-^18f-2-羟基丙基)-2-硝基咪唑的自动化合成. 核化学与放射化学, 27(1), 43-46.

[2] 肖晴, 杨大成, 杨宇, 李平, & 钟裕国. (2001). Improved synthesis of 2-nitroimidazole%2-硝基咪唑的合成工艺改进. 中国医药工业杂志, 032(012), 557-558.
[3]吴海霞, 沈鸣, 钱旭红, & 徐玉芳. (2011). 可能用于光动力诊疗的2-硝基咪唑卟啉衍生物的合成及表征. 有机化学(09), 157-160.