5-溴苯酞的制备和应用

背景及概述^[1]

5-溴苯酞是重要的精细化工中间体，广泛的应用于印染、农药、医药的成产等化工领域,是合成抗抑郁药物西酞普兰的重要中间体。

制备^[1-2]

报道一、

将邻苯二甲酸酐（100g，674mmol），氢氧化钠（61.6g，1482mmol，96%）加入到水（300mL）中，加热至40℃，搅拌反应1h；然后40℃下缓慢滴加液溴，滴完后缓慢升温到80-85℃。在80-85℃搅拌30min，继续升温到90-95℃，搅拌反应10-15h，棕色褪去，TLC检测确认反应完全，降温至10℃以下，保持1h，抽滤，用冰水(200ml)淋洗，淋洗至固体白色无黄色或棕色。白色固体转入三口瓶，加水180g，搅拌并加热升温回流，搅拌保温2h至溶清，pH=3。加盐酸19ml，调pH=1，用乙酸乙酯萃取（200mL*2），乙酸乙酯层用质量百分浓度25%氯化钠溶液（200mL）洗涤。减压蒸除溶剂，干燥后得白色5-溴代邻苯二甲酸（117.3g，收率70.9%）。¹HNMR(CDCl₃):7.79(1H,s),7.79(1H,d,J=6Hz),7.68(1H,d,J=5.6Hz)。

将硼氢化钠（12.6g，330mmol）加入乙醇（300mL）和水（50mL）的混和溶剂中，20-30℃搅拌下分4批加入5-溴代邻苯二甲酸（30.0g，132mmol,每批加入后搅拌30min）。加完后保温反应2h，20-30℃下滴加盐酸溶液(质量百分浓度18%，180g，883.5mmol),滴完后加热升温至75-85℃，保温反应3h，减压蒸去乙醇，得含水白色固体。固体加甲苯（225ml），水（300ml），45-55℃搅拌30min，至上下澄清。分液，水层再用甲苯（150mL*1）萃取。合并甲苯层，饱和食盐水(150ml*1)洗涤。分得甲苯层，加水225ml，氢氧化钠(6g),80℃搅拌反应3h。趁热分去甲苯层，再用甲苯(50ml*1)萃取。分得水层降温至30℃滴加盐酸(21.0g)，加热升温至75-85℃，保温反应2-3h。降至50℃加甲苯（225ml*1,150ml*1）萃取。合并甲苯，水洗（50ml*1）。常压浓缩甲苯层到5.5X，缓慢降温到50℃析出白色晶体，50℃搅拌1h，再缓慢降温至0-5℃保温1h。过滤，冰甲苯(60ml)淋洗，压实，固体干燥后得到白色的5-溴苯酞（13.7g，收率48.5%），HPLC：98.0%。¹HNMR(CDCl₃)：7.81(1H，d,J=6.4Hz),7.70(2H,d,J=6.4Hz),5.33(2H,S)。

报道二、

在500ml四口烧瓶中加入260ml98％浓硫酸和100g(0.68mol)邻苯二甲酰亚胺，搅拌溶液，在20～25℃滴加59g(85％，0.80mol)硝酸(溶于54ml98％浓硫酸)，滴毕在20～25℃继续搅拌反应6小时。将反应混和物倒入1000ml碎冰中，室温过滤，水洗至中性，烘干得白色固体4-硝基邻苯二甲酰亚胺92.7g，收率71.0％，mp：198～200℃。

在500ml四口烧瓶中加入22.4g(0.40mol)铁粉，lg(0.019mol)氯化铵，2ml36％(0.065mol)浓盐酸，2ml(0.035mol)冰醋酸，100ml水，加热到40～50℃，分批加入19.2g(0.1mol)4-硝基邻苯二甲酰亚胺，剧烈搅拌下，升温到60～70℃，保温反应5小时，滴加少量饱和碳酸钠溶液，使体系的PH值为中性，冷却过滤得固体物，烘干，物料用100～120mlDMF溶解，加热至70℃左右，搅拌15分钟，热过滤，滤液蒸干，过滤，用乙醇洗涤滤饼，得淡黄色固体12.8g，收率79.0％，mp.293～295℃。

在500ml四口烧瓶中加入100g(1.53mol)锌粉，100g30％(0.75mol)液碱，200ml水，冷却至0℃，搅拌下控温5℃以下分批加入50g(0.309mol)4-氨基邻苯二甲酰亚胺，1～2小时加完，再搅拌1小时，加入150ml水，升温至75～80℃，保温反应12小时，冷却过滤，滤液中加入145g30％(1.19mol)工业盐酸，升温回流1小时，冷却至室温，滴加液碱调PH至7～8，过滤，水洗，烘干得淡黄色固体5-氨基苯酞39.1g，收率85.0％，mp.193～195℃。

在500ml四口烧瓶中加入29.8g(0.2mol)5-氨基苯酞，90ml48％(0.78mol)氢溴酸，冷却到0℃，搅拌下将含有14.6g(0.21mol)的亚硝酸钠(溶于74ml水)滴加到上述溶液中，温度控制在0～5℃，滴毕，继续搅拌0.5小时。搅拌下将重氮盐溶液分批加入17.3g(0.12mol)溴化亚铜溶于128ml48％氢溴酸的热溶液中(70～75℃)，加完后再保温反应2小时，冷却过滤，水洗至中性，烘干得淡黄色固体5-溴苯酞36.2g，收率85.0％，mp.163～165℃。

应用^[3]

CN200610154721.3公开了一种抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺。它是以烷基苯为反应溶剂，以碘化亚铜、碘化钾和N，N’-二甲基乙二胺为组合催化剂，5-溴苯酞和氰化钠在氮气保护下在100~150℃反应20~48小时，随后减压回收溶剂，接着加入水，过滤，水洗，最后滤出物用乙醇重结晶分离得到5-氰基苯酞，5-溴苯酞和氰化钠的摩尔当量比例为1∶1.0~2.0；碘化亚铜的用量为5-溴苯酞的5~30%摩尔当量，碘化钾的用量为碘化亚铜的1.5~3摩尔当量；N，N’-二甲基乙二胺的用量为5-溴苯酞的1~1.5摩尔当量。本发明具有以下优点：1)反应条件温和；2)反应工艺流程短；3)使用廉价的试剂；4)投料和后处理都非常简单，易于实现工业化大生产。

参考文献

[1][中国发明]CN201710406653.3一种5?溴苯酞的工业化制备方法

[2][中国发明]CN200410090251.X5-溴苯酞的合成

[3]CN200610154721.3抗抑郁药西酞普兰关键中间体5-氰基苯酞的制备工艺