4-吡啶甲醛的制备

背景及概述^[1]

4-吡啶甲醛作为重要的医药中间体和精细化工原料，应用范围广泛，市场前景广阔。在医药上，作为重要的医药中间体的4-吡啶甲醛可用来合成缓泻药比沙可啶，也是合成有机磷酸酯类解毒药解磷定的原料，并且最近有报道4-吡啶甲醛也可作为合成抗HIV蛋白酶抑制剂的原料；在农业上，4-吡啶甲醛是合成一些杀螨剂的必须中间体；在感光工业上，4-吡啶甲醛可用于合成含氮杂环类彩色照相材料。

制备^[1-3]

报道一、

1、制备Cu‑Ni催化剂

在1000L反应釜中加入900L纯化水，搅拌，加入五水硫酸铜9kg,然后加入Raney‑Ni催化剂（含水50%）30kg，搅拌30分钟，静置，抽出上清液；加入600L纯化水搅拌30分钟，静置，抽出上清液；重复洗涤4～6次至洗涤水用氯化钡试液检查无沉淀；将洗涤好的催化剂装桶，加纯化水液封浸泡25天，制得Cu‑Ni催化剂。

2、4‑吡啶甲醛的制备方法，包括以下步骤：

（1）在1000L溶解反应釜中，加入300kg纯化水，搅拌，盐水冷却下，缓慢加入130kg浓硫酸（质量分数为97%以上），在30℃以下加入50.0kg4‑氰基吡啶，继续搅拌30～60分钟，使4‑氰基吡啶完全溶解。

将上述4‑氰基吡啶硫酸溶液转移至1000L加氢反应釜中，搅拌，将15kg(含水50%)Cu‑Ni催化剂加80kg纯化水转移至加氢反应釜中。用0.7MPaN2试漏，然后用0.5MPaH₂置换N₂三次。充H₂至0.5MPa,升温至70℃，在0.6MPa下加氢氢化至反应体系20分钟吸氢0.01～0.03MPa时，降温至常温。排H₂，用0.3MPaN₂置换H₂三次。

（2）过滤：过滤除去催化剂，用50L纯化水洗涤加氢反应釜和过滤器。

（3）将步骤（2）的滤液和洗涤液转移至1000L的中和反应釜中，搅拌，降温，在20℃，用30%氢氧化钠中和至pH值为5。

（4）分离提纯4‑吡啶甲醛：在25℃用泵打入300kg二氯甲烷，搅拌30分钟，静置50分钟，分层；水层依次用200kg，150kg，150kg二氯甲烷萃取；合并二氯甲烷层转移至1000L干燥的反应釜中，搅拌，加入30kg无水硫酸钠，干燥5小时；过滤，除去干燥剂，常压蒸馏至60℃，回收二氯甲烷，套用；残留物减压蒸馏，收集真空0.095MPa以上，气温90～120℃馏分，得产品25.7kg,收率50%，GC纯度99.3%。

报道二、

4-甲基吡啶与冰乙酸和双氧水反应，反应温度为61℃，反应时间18h，所述4-甲基吡啶、冰乙酸、双氧水的摩尔比为1:3.6:3.2，得到4-吡啶氮氧化物；4-吡啶氮氧化物与醋酐反应，反应温度为91℃，反应时间为4h，所述4-吡啶氮氧化物与醋酐的摩尔比为1:2.4，得到乙酸-4-吡啶甲酯；乙酸-4-吡啶甲酯与氢氧化钾溶液反应，反应时间为6h,所述乙酸-4-吡啶甲酯与氢氧化钾的摩尔比为1:1.6，反应得到4-吡啶甲醇；4-吡啶甲醇冰水冷却加入PCC，所述4-吡啶甲醇与PCC的摩尔比为1:2.4，温度为3℃；然后在室温下反应，温度为22摄氏度，通过薄层色谱监控至反应完全。

报道三、

一种4-吡啶甲醛合成新方法，该合成新方法包括如下步骤：

步骤1：带搅拌、回流及干燥装置的500ml三颈瓶中，加入异烟酸50.5g，无水乙醇120ml，滴加浓硫酸，搅拌下加热回流反应3小时，常压回收95%乙醇，冷却后再加入无水乙醇50ml，继续回流反应2小时，冷却后倒入400ml冰水中，用碳酸氢钠中和至pH7，再用浓氨水调到pH，用EtOAc提取三次，合幷有机层，水洗致中性，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，减压蒸馏得无色油状液体异烟酸乙酯53.2g，收率为88.5%；

步骤2：异烟酸乙酯30g溶在95%乙醇中，加入80%水合肼，加完后，加热回流8小时，TLC检测反应完全，泠却，减压浓缩，置冰箱中冷冻，析出无色针状结晶，过滤，水洗两次,干燥得白色晶体异烟肼21.8g，收率为79.8%；步骤3：异烟肼13.7g与水400ml、浓氨水50ml加入到三颈瓶中，外用冰水浴冷却到0℃下，慢慢滴加20%K₃[Fe(CN)]₆的水溶液300ml，加毕自然升至室温，反应3-4小时，TLC检测反应完全后，用CH₂Cl₂提取3次，有机层用水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，减压蒸馏幷收集82-83℃/16mmHg馏分得产物7.5g，收率71.3%。

参考文献

[1][中国发明]CN201210108087.5一种4-吡啶甲醛的制备方法

[2][中国发明]CN201710496578.4一种4-吡啶甲醛的合成方法

[3][中国发明]CN201711030836.6一种4-吡啶甲醛合成新方法