牛磺酸的药理作用

【概述】

牛磺酸(Taurinet)是动物体内的一种含硫氨基酸，但不是蛋白质组成成分，又称牛胆碱、牛胆素。它广泛分布于生物体内各组织、器官，主要以游离状态存在于组织间液和细胞内液中，因最先从牛胆汁中分离出来而得名。牛磺酸是调节机体正常生理活动的活性物质，具有维持正常视觉功能、维持机体渗透压平衡、调节细胞钙平衡，与细胞膜的流动性有关，降血糖、调节神经传导、参与内分泌活动、调节脂类消化与吸收、增加心脏收缩能力、提高机体免疫能力、增强细胞膜抗氧化能力、保护心肌细胞等广泛生物学作用。

【理化性质】

牛磺酸的化学结构式为H2N-CH2-CH2-SO3H，化学名称为β-氨基乙磺酸或2-氨基乙磺酸，分子量为125.15，单斜棱形棒状白色晶体，熔点328℃(317℃分解)，无毒、无臭、味微酸、对热稳定。溶于水，在水中12℃时溶解度为0.5％，其水溶液pH为4.1—5.6，在95％乙醇中17℃时溶解度为0.004％。不溶于无水乙醇、乙醚和丙酮。溶解后的牛磺酸具有较强的酸性，以两性离子形式存在，不易通过细胞膜。

【分布与代谢】

1.分布 牛磺酸以游离氨基酸的形式广泛分布于人和动物的脑、心脏、肝、肾、卵巢、子宫、骨骼肌、血液、唾液及乳汁中，以松果体、视网膜、垂体、肾上腺等组织的浓度为最高。海洋动物中含有较多的牛磺酸，最高达83μmol/g（湿重）。鸡胚中牛磺酸浓度约为哺乳动物的100倍左右。

2.生物合成与分解 除直接从膳食中摄入牛磺酸外，还可通过5个途径在肝脏中生物合成。其中最主要的途径是蛋氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物半胱亚磺酸经半胱亚磺酸脱羧酶（CSAD）脱羧成亚牛磺酸，再经氧化成牛磺酸。而CSAD被认为是哺乳动物牛磺酸生物合成的限速酶，且与其他哺乳动物相比，人类CSAD的活性较低，可能人体内牛磺酸的合成能力也较低。牛磺酸在体内分解后可参与形成牛磺胆酸及生成羟乙基磺酸。

3.来源和排泄 动物体中的牛磺酸一方面来源于膳食供给，一方面来源于自身的内源性合成，其需要量取决于胆酸结合和肌肉池内的含量。牛磺酸是通过尿液以游离形式或通过胆汁以胆酸盐形式排出体外的。肾脏是排泄牛磺酸的主要器官，也是调节机体内牛磺酸的含量的重要器官。当牛磺酸过量时，多余部分随尿排出；当牛磺酸不足时，肾脏通过重吸收减少牛磺酸的排泄。另外，也有少量牛磺酸经肠道排出。

【药理作用】

1.对神经系统的作用

牛磺酸是中枢神经系统含量最为丰富的游离氨基酸之一,能调节突触体氨基酸释放。Tau可通过增强脑组织超氧化物歧化酶(SOD)活性,提高清除氧自由基能力,作为一种抑制性神经递质,在脑缺血损伤中有神经保护作用。Tau作为一种抗氧化剂在多种脑缺血模型中分泌增加,并参与许多病理生理过程。牛磺酸在大脑发育过程中具有神经营养因子和神经保护性因子作用。研究表明:牛磺酸在脑缺血缺氧中能拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性、具有调节Ca2+稳态的作用、减少一氧化氮(NO)和自由基产生、抗脂质过氧化、降低脑缺血中细胞凋亡的发生及影响缺氧诱导因子的表达,对脑缺血再灌注神经元损伤具有保护作用。在脊椎麻醉时牛磺酸作为抑制性氨基酸类神经递质与兴奋性氨基酸作用相反,在生理上对于疼痛感有持续抑制作用。

2.对肝胆的作用

在肝脏,胆固醇转化成胆酸,胆酸再与牛磺酸结合形成复合体,随胆汁排入小肠,从而使胆固醇降低。研究发现牛磺酸不仅对胆固醇,对其他脂类也有降低的作用。牛磺酸通过保护肝脏细胞膜可以降低转氨酶。牛磺酸具有抑制肝细胞凋亡作用,机制可能与通过增强Bcl-2表达及抑制Bax表达有关。观察牛磺酸治疗非酒精性脂肪肝(NAFLD)的疗效,结果发现牛磺酸治疗非酒精性脂肪性肝具有明显的效果。牛磺酸作为抗氧剂能够对抗在小鼠肝细胞由氟化钠诱导的细胞毒作用。数据表明牛磺酸可以作为一种生物标志物,通过测定血浆和尿液中牛磺酸的含量,对扑热息痛所致肝损伤程度能够得出比较客观的评价。

3.对心血管系统的作用

（1）对高血压、高血脂的作用 用N-硝基-L-精氨酸(L-NNA)制备高血压模型,设置对照组、高血压模型组、牛磺酸组、共轭亚油酸组和二者合用组,测量各组尾动脉收缩压(SBP)、NO、一氧化氮合酶(NOS)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,探讨牛磺酸和共轭亚油酸合用对高血压大鼠血压及血脂的影响。结果表明,高血压组血压显著高于对照组、牛磺酸组、共轭亚油酸组和二者合用组;L-NNA可使血清TG、TC水平显著升高,NO、NOS、HDL-C含量显著减少;牛磺酸和共轭亚油酸合用可明显逆转上述指标的变化,使血压下降。说明牛磺酸和共轭亚油酸能有效预防大鼠高血压的发生并能降低血脂。

（2）对心肌纤维化的抑制作用 牛磺酸明显抑制蛋白激酶Cα(p-PKCα)的表达,提高新生大鼠心肌成纤维细胞(CFb)NO含量,与血管紧张素Ⅱ组比较差别有显著性(P<0.05,P<0.01)。牛磺酸通过降低p-PKCα的表达而提高CFb中NO的含量,使CFb的增殖和胶原合成受到抑制。

（3）牛磺酸保护心肌缺血/再灌注损伤的作用 心肌急性缺血/再灌注损伤实质上是一种炎性反应过程,线粒体膜的损伤可能是缺血/再灌注损伤的始动机制并诱发心肌细胞的凋亡。众多研究表明:心肌组织在缺血、缺氧、再灌注时产生的大量氧自由基可引起膜脂质过氧化破坏正常膜结构,使通透性增加,导致细胞钙内流,钙超载及线粒体损伤。因此,牛磺酸对缺血心肌的保护作用可能是通过抑制钙超载和膜脂质过氧化、抗凋亡实现的。

4.对糖尿病及其并发症的预防和治疗作用

对有妊娠期糖尿病的妇女在怀孕第24～ 28周以及产后血浆中牛磺酸含量、胰岛素致敏、胰岛素分泌物等指标进行了测定,发现有妊娠期糖尿病的妇女在产后血浆中的牛磺酸含量显著降低,并且该含量与围产期女性体内实际胰岛素分泌呈现逆相关。该研究表明血浆中的牛磺酸含量可作为怀孕女性体内葡萄糖代谢变化的标志物。

5.在眼科疾病中的应用

眼睛中含有大量的牛磺酸,可以明显提高角膜的修复能力,所以在眼药中有许多都加入了牛磺酸。牛磺酸可以增强视网膜的功能,可以明显提高暗视能力。从c-Jun以及caspase-1表达变化的角度探讨牛磺酸减轻大鼠视网膜光化学损伤的分子机制,结果证明在视网膜光化学损伤条件下,牛磺酸可能通过下调视网膜c-Jun和caspase-1表达,影响光感受器细胞凋亡信号转导从而保护视网膜。牛磺酸是晶状体内重要的非酶系统抗氧化剂,其抗氧化效能的作用机制主要是通过其抗脂质过氧化反应,保护晶状体免受氧化损伤。在体外条件下观察外源性牛磺酸对过氧化氢所诱发的晶状体上皮细胞凋亡的影响时,认为牛磺酸可抑制氧化损伤诱导的兔晶状体上皮细胞凋亡,减轻晶状体混浊。

6.对机体免疫系统的作用

（1）牛磺酸对免疫器官的影响 牛磺酸是猫的必需氨基酸。猫缺乏牛磺酸时,其脾脏变硬变小,包膜增厚呈灰白色。脾脏白髓中成熟或不成熟的淋巴细胞耗竭,网状基质增生,同时有小血管肥大增生。红髓内金属离子沉积,可能与血管外溶血有关,淋巴结的副皮质区主要是小的、比较成熟的淋巴细胞,偶见免疫母细胞和浆细胞。牛磺酸还可增强环磷酰胺(CTX)的抗肿瘤作用;拮抗CTX对白细胞和骨髓有核细胞的抑制;提高免疫器官指数,促进淋巴细胞增殖,增强NK细胞活性。Tau对荷瘤小鼠化疗具有增效减毒作用。

（2）牛磺酸对免疫细胞的影响 在淋巴细胞中牛磺酸的含量占整个游离氨基酸的50%,而淋巴细胞合成的能力有限,虽然体外培养淋巴细胞在无牛磺酸培养基中能够存活和增殖。但随着胞内牛磺酸的逐步耗尽,细胞存活率和增殖率均下降;而加入牛磺酸后细胞内牛磺酸含量恢复。增殖率也升高。且牛磺酸浓度和细胞增殖间存在一定的量效关系,并在100μmol?L-1时达到值,此浓度恰好相当于正常培养的人血浆中牛磺酸的浓度。以上均说明牛磺酸对淋巴细胞具有保护作用。而这种保护作用主要是因为牛磺酸具有稳定细胞膜的作用。能够保护细胞膜磷脂免受降解,对抗膜通透性变化能力增强,防止细胞肿胀变形,从而减少细胞的死亡。因此,对细胞膜的保护作用是通过以下2条途径实现的:(1)通过其分子中的氨基与有害因子相互作用;(2)抵抗Na+、Cl-等渗透性离子和水的转移。

（3）牛磺酸对细胞因子的影响 细胞因子由造血系统、免疫系统或炎症反应中的活化细胞产生,能调节细胞分化增值和诱导细胞发挥功能,是体内细胞之间相互作用的主要介质,在机体的免疫应答、炎症反应等各个方面都起着关键作用。用牛磺酸协同IL-2治疗同源基因鼠肿瘤模型进行免疫治疗,发现其能显著增强IL-2的治疗效果,减轻治疗剂量,从而能减少药物不良反应。

7.对皮肤疾病的作用 牛磺酸在一定浓度范围内有抑制角质形成细胞株CO-LO-16增殖的作用,并可抑制IL-6和TNF-α的分泌。该作用可能对治疗变态反应性皮肤病、银屑病等有一定意义。有研究发现牛磺酸能促进特应性皮炎(AD)患者IFN-γ的分泌,对IL-4的分泌具有抑制作用,从而调节Th1/Th2失衡。提示牛磺酸可用于AD的治疗,由于牛磺酸无任何不良反应,故应用前景比较乐观。在测定寻常性银屑病患者血清牛磺酸水平并分析相关性时,发现银屑病患者血清牛磺酸水平下降,且牛磺酸水平与疾病严重程度呈负相关,推测牛磺酸的应用有可能改变银屑病的T细胞免疫低下的状态。

8.牛磺酸的保湿作用 牛磺酸可以在角质形成细胞中积聚,促进角质水化,因此有一定的保湿作用。可以用于缓解炎症后的皮肤干燥。将牛磺酸开发成为具有一定药理作用的保湿剂将会很有意义。

9.牛磺酸对性功能的影响 通过在青年和老年雄性大鼠饮水中添加牛磺酸和β-丙氨酸(牛磺酸转运抑制剂)30d后,进行阴茎勃起实验和交配实验,结果牛磺酸对青年大鼠勃起次数、勃起潜伏期、乘骑次数、插入次数、射精次数、捕捉潜伏期均没有影响,但可显著提高老年大鼠勃起次数、乘骑次数、射精次数,明显缩短勃起潜伏期和捕捉潜伏期。认为牛磺酸对维持雄性大鼠正常的性功能具有重要作用,并可增强老年雄性大鼠的性功能。

10.抗衰老作用 牛磺酸复合液可防止运动性疲劳大鼠心肌和大脑脂褐素和脂质过氧化增加,有保护细胞和抗衰老作用。

11.牛磺酸对精子的保护作用 在低温储藏的羊精液中加入牛磺酸可显著改善精子的生存能力。将牛磺酸作为抗氧化剂加入低温储藏后的牛精液中,经测定发现牛磺酸可以有效清除烷氧基以及过氧化氢自由基从而有效保护精子的活性,存在于精液及输卵管液中到牛磺酸可以避免精子受到氧化的破坏。

12.对学习能力的影响 对围产期、产后以及断奶后等不同时期的小鼠摄入牛磺酸进行研究后,得出围产期到产后这一阶段是“敏感时期”,在该阶段摄入牛磺酸会降低小鼠视觉辨别的学习能力。同时,断奶后补充牛磺酸能够提高小鼠的视觉辨别能力。因此,牛磺酸补充的不同时期会对学习能力有不同影响。

【制备方法】

1.以丙烯腈为原料合成法

图1为以丙烯腈为原料合成法的反应式

2.2-巯基乙胺氧化法

图2为2-巯基乙胺氧化法的反应式

该方法是将氧气通入到2-巯基乙胺溶液中,经氧化反应得到牛磺酸,收率可达87.6%。但由于原料巯基乙醇价格较高,因此难以用于工业生产。

3.2-硝基乙基磺酸还原法

图3为2-硝基乙基磺酸还原法的反应式

该方法首先需要解决2-硝基乙基磺酸的来源问题,收率为65%,效果不甚理想。

4.二氯乙烷法 1, 2-二氯乙烷与硫酸钠反应得到2-氯乙磺酸钠,然后在加热加压的条件下与氨反应得2-氨基乙磺酸钠,再用盐酸酸化制得牛磺酸。

图4为二氯乙烷法的反应式

5.环氧乙烷法 该方法先通过环氧乙烷与亚硫酸氢钠反应制得2-羟基乙磺酸钠,然后在加热加压的条件下与氨反应得到2-氨基乙磺酸钠,最后用盐酸酸化制得牛磺酸。

图5为环氧乙烷法的反应式

【应用】　

牛磺酸在生理调节、药物研制、食品添加及营养保健等方面均有重要的应用。

在生理调节方面：牛磺酸在动物机体中起到渗透调节器的作用，Na+与Ca2+的浓度变化均会引起牛磺酸的释放。同时作为一种十分重要的神经调节物质，牛磺酸在婴幼儿的神经系统的形成与发育过程中起到关键性作用，可用来保护细胞免受兴奋性氨基酸引起的中毒。除此之外根据研究成果表明，牛磺酸对血压调控和肌肉细胞生长也有一定的积极作用[12]；

药物研制方面：牛磺酸作为药物的主要成分可以起到消除炎症、缓解疼痛、降低血液含糖量，增强心脏收缩强度，保持健康的视觉能力，调节神经系统的传输和脂类物质的消化与吸收，参与人体内分泌系统的活动，增强人体自身免疫系统能力，抵抗细胞氧化以及减少体内糖化反应等作用，并且对婴幼儿神经系统的生长发育有明显作用；

食品添加方面：一方面，由于牛磺酸在调节血压与肌肉方面的积极作用牛磺酸被添加入市场上一些常见的功能饮料，如“红牛”、“黑卡”等。另一方面，由于牛磺酸在神经系统发育的促进作用一些婴幼幼儿乳制品中也含有适量的牛磺酸；在营养保健领域，含有牛磺酸的滴眼液，蛋白粉都受到消费者的青睐。

【主要参考资料】

[1]赵振宇,张韻慧.牛磺酸药理作用的研究新进展[J].中国医院药学杂志,2009,29(16):1390-1393.

[2]白小琼,孔德义.牛磺酸研究进展[J].中国食物与营养,2011,17(05):78-80.

[3]张贺,田玉珍,何晓云.牛磺酸的化学合成方法及应用前景[J].河北农业科学,2008(11):70-71.

[4]吴迪. 牛磺酸结晶工艺研究[D].哈尔滨工业大学,2017.