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2-氯烟酸的制备

发布日期:2020/12/17 11:22:22

背景及概述[1][2]

2-氯烟酸又名2-尼古丁酸,化学名为2-氯-3-吡啶甲酸,是重要的精细化工中间体。由于具有特殊的生理活性被广泛用作农药、医药中间体,主要用于制备新型高效除草剂烟嘧磺隆(Nicosulfuron)、非甾体抗炎症药物高效消炎镇痛药尼氟灭酸(Niflumicacid)、普拉洛芬(Pranoprofen)、抗抑郁药米氮平(Mirtazapine)和HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平(Nevirapine)等。


2-氯烟酸

应用[3]

2-氯烟酸是一种用途广泛的吡啶类农药和医药中间体。在农药上2-氯烟酸主要用来合成除草剂烟嘧磺隆、吡氟草胺和杀菌剂啶酰菌胺等,这些都是新型高效的农药品种,对环境友好,在国内外市场已成为了主导品种。在医药上2-氯烟酸主要用来合成抗艾滋病药物奈韦拉平、抗抑郁药物米氮平、非甾体消炎镇痛药尼氟灭酸、烟甲灭酸等。

制备[2]

目前文献和专利报道合成2-氯烟酸的合成工艺有以下几种:

1.专利US408145中报道以3-氰基吡啶或烟酸为原料,生成氮氧化物,经氯化和水解,得到2-氯烟酸。该路线是目前国内生产2-氯烟酸的主流路线。然而工艺过程中需大量使用三氯氧磷和三乙胺,从而产生大量难于处理的的含磷、含氮废水,同时有毒的强酸废气也带来了极大的环境危害。

2.专利JP28076863中报道氰基乙酸乙酯与四甲氧基丙烷进缩合、环合和水解反应得2-氯烟酸。该路线步骤少,产品收率和纯度都很高,但四甲氧基丙烷价格昂贵,原料成本过高。

3.专利US5493028中报道氰基乙酸乙酯先氯化,再与丙烯醛Michael加成,然后环化和水解得2-氯烟酸。该路线原料易得,价格低廉,但需要使用丙烯醛、三氯化磷等剧毒危险品,收率也不高,环境危害性较大。

4.专利DE3840954中报道氰基乙酸乙酯与3-二甲胺基丙烯醛经脑文格(Knoevenagel)缩合、环化和水解得2-氯烟酸。中间体3-二甲胺基丙烯醛可由DMF与乙烯基烷基醚在三氯氧磷、草酰氯、光气和固体光气等的作用下合成。该路线选择性好,收率高,反应条件温和,适宜工业化研发。然而,该路线仍使用三氯氧磷等毒性加大的氯化剂,以及会副产等摩尔二甲胺,均对环境存在较大危害。

具体方法:

(1)二异丙胺基丙烯醛的制备

在0.5L的高压反应釜中依次加入51g二异丙胺51g、28g丙炔醇、2.5g二氧化锰和200mL甲苯,关闭反应釜。升温到80℃后通入氧气,保持反应釜内压0.1-0.2Mpa,保温8-10h。经检测原料反应完全后,过滤反应液,少量溶剂洗涤滤饼后与滤液合并,得到酒红色溶液,可直接进行下步反应。反应液经外标检测收率85.2%。

(2)2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯的制备

在500mL三口烧瓶中,装上温度计和恒压滴液漏斗,依次加入二异丙胺基丙烯醛溶液、1g哌啶、2.5g乙酸和52.2g氰基乙酸乙酯,升温至回流,保温4-6h,冷却后先用5%的碳酸氢钠水溶液洗涤后,水洗两次,有机相用20g无水硫酸钠干燥。过滤后滤液浓缩,纯度>96%,收率88.2%。

(3)2-氯烟酸乙酯的制备

在2L的高压反应釜中依次加入事例2中的2-氰基-5-二异丙胺基-2,4-戊二烯酸乙酯,250mL无水乙醇,关闭反应釜。在5-25℃下,缓慢通入干燥的氯化氢气体,保持压力1Mpa,搅拌8h后检测原料完全消失。先用氮气赶走体系中残存的氯化氢气体,除去乙醇,250mL甲苯溶解后用氨水洗涤至中性,水相用50mL甲苯萃取两次后合并有机相。16g无水硫酸钠干燥后浓缩得到2-氯烟酸乙酯,收率94.6%。

(4)2-氯烟酸的制备

在500mL三口烧瓶中,装上温度计,依次加入43g2N的氢氧化钠和15g2-氯烟酸乙酯,升温到80度,保温2小时冷却,盐酸调节PH到1-2,有白色固体析出,过滤后到清水洗涤,烘干后得到2-氯烟酸,收率为95.2%,纯度>99.5%。

主要参考资料

[1] 张敏, 魏俊发, & 王彰九. (2004). 2-氯烟酸的合成. 中国医药工业杂志(05), 267-268.

[2] 陈燕, 陈坤, 杜娜, & 胡传群. (2008). 中间体2-氯烟酸的合成研究与应用进展. 化学与生物工程, 25(001), 5-8.

[3] 徐兆瑜. (2008). 2-氯烟酸合成研究进展和应用前景. 化工科技市场(10), 1-4.

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