1-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法

概述^[1]

在现代化工制药中，1-叔丁氧羰基哌嗪扮演着非常重要的角色，因为它是很多镇咳药、抗过敏药、抗精神病类药物、抗菌药物、多种农药等的重要基础化学原料。由于其用途广泛，需求量不断增加，所占各种药品的成本比重偏高，所以降低1-叔丁氧羰基哌嗪的工业化成本具有非常重要的工业化价值和经济价值。

合成方法^[1]

目前合成1-叔丁氧羰基哌嗪方法主要是用无水哌嗪滴加二碳酸二叔丁酯选择性反应将哌嗪一头的氮保护起来，从而使另一头的氨基去跟另外的基团反应，这样的反应方法，哌嗪的两头都会接上二碳酸二叔丁酯，提纯时必须用大量的水来洗涤，这样就降低了产品的收率；也增加了三废处理成本，且该工艺原料成本高。也有人由哌嗪出发，与冰醋酸发生成盐反应，无水乙醇作为溶剂，再加入二碳酸二叔丁酯通过酰化反应，最后经甲苯抽提得到1-叔丁氧羰基哌嗪粗品；后处理中，以乙酸乙酯为萃取剂，除去未反应的原料与其他杂质。最后得到合格的1-叔丁氧羰基哌嗪产品。这种方法虽然提高了哌嗪上1的选择性，但是以无水哌嗪为主要原料，成本较高，而且使用了甲苯，对工作人员身体健康构成威胁。

现提供一种新的合成方法，该合成方法具体包括如下步骤：

向二乙醇胺中加入氯化苄，加热至回流状态反应1～1.5h，冷却至23～28℃，加入氯化亚砜，待反应完全后通液氨反应2.5～3.5h，冷却至23～28℃，加入二碳酸二叔丁酯搅拌反应0.5～1h，通入氢气脱苄基，即得产物1-叔丁氧羰基哌嗪，其中氯化苄与二乙醇胺的摩尔量之比为0.8～1.2∶1，优选1∶1；氯化亚砜与二乙醇胺的摩尔量之比为1.2～1.8∶1，优选1.5∶1；液氨与二乙醇胺的摩尔量之比为2～4∶1，优选3∶1；二碳酸二叔丁酯与二乙醇胺的摩尔量之比为0.8～1.3∶1，优选1∶1。

所述的氯化苄采用滴加的方式加入二乙醇胺。

所述的通液氨的时间控制在2.5～3.5h。

所述的二碳酸二叔丁酯以滴加的方式加入，温度控制在10～30℃

有益效果：由于哌嗪上有两个活性相同的氨基，本发明合成方法利用苄基将哌嗪的一个氮原子保护起来，选择性地留下一个活泼氨基，提高了反应的选择性，使反应过程中几乎无副产物产生，无三废排放，每步均能定量反应。较之现有技术，本合成方法可大幅降低原料成本；反应步骤少，反应时间短；每步反应的后续处理方法较简易。

制备方法^[1]

方法1：在反应瓶中加入1摩尔的二乙醇胺，搅拌滴加等摩尔的氯化苄，升温至回流状态反应1小时，至室温(约25℃)继续滴加1.5摩尔的氯化亚砜，待反应完全后，加水100毫升洗涤，水层用50毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压脱去有机相中的乙酸乙酯(温度控制在60℃，蒸出乙酸乙酯留待下次套用)，向有机相通液氨3摩尔(约3小时完成)，液体冷却至室温，分去水层得苄基保护的哌嗪，继续滴加1摩尔二碳酸二叔丁酯，温度控制在25℃左右，滴完搅拌反应半小时，通入氢气脱苄基，即得产物1-叔丁氧羰基哌嗪，收率96％。

方法2：在反应瓶中加入1摩尔的二乙醇胺，搅拌滴加0.8摩尔的氯化苄，升温至回流状态反应1.5小时，至室温(约25℃)继续滴加1.2摩尔的氯化亚砜，待反应完全后，加水100毫升洗涤，水层用50毫升乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，减压脱去有机相中的乙酸乙酯(温度控制在60℃，蒸出乙酸乙酯留待下次套用)，向有机相通液氨2摩尔(约3.5小时完成)，冷却至室温。继续滴加0.8摩尔二碳酸二叔丁酯，温度控制在10℃，滴完搅拌反应半小时，通入氢气脱苄基，即得产物1-叔丁氧羰基哌嗪，收率92％。

参考资料

[1] 姚建华, 华林玲. 一种1-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法: CN.