网站主页 > 酒石酸唑吡坦 > 新闻专题 > 酒石酸唑吡坦的制备方法

酒石酸唑吡坦的制备方法

发布日期:2018/9/7 11:30:21

【概述】

酒石酸唑吡坦(zolpidemtartrate)是一种非苯二氮艹卓类镇静催眠药,商品名为Stilnox,化学名为N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺酒石酸盐,由法国赛诺菲公司研制,于1988年首次上市。与苯二氮艹卓类药物相比,酒石酸唑吡坦具有治疗失眠作用快,可延长睡眠时间,停药后不反弹,毒副作用小,无呼吸抑制等优点。临床研究表明,唑吡坦可选择性作用于苯二氮艹卓结合位点BZ1(ω1)亚型,增加GA-BA(γ-氨基丁酸)对GABA受体的亲和力,使氯离子通道开放引起细胞膜超级化,进而抑制神经元的放电,从而产生中枢神经抑制作用。该药无明显撤药后反跳及戒断反应,对原发性失眠及脑卒中、抑郁症、精神分裂等所致失眠均有比较显著的疗效。

【理化性质】

酒石酸唑吡坦为白色或类白色结晶性粉末;无臭,略有引湿性。 本品在甲醇中略溶,在水或乙醇中微溶,在三氯甲烷或二氯甲烷中几乎不溶;在0.1mol/L盐酸溶液中溶解。

【作用机制】

唑吡坦是一种非苯二氮类镇静催眠药,与苯二氮类药物的作用机制不同。它具有单纯的催眠作用而不存在苯二氮类药物的肌肉松弛和抗焦虑作用。即它能清楚分离镇静催眠与肌肉松弛和抗痉挛活性,表明它可用于镇静催眠或建议外科手术前用药而无肌肉松弛或抗痉挛等副作用。唑吡坦的另一个特点是半衰期较短,在体内不产生活性代谢产物,治疗剂量下不产生蓄积和残余作用。因此,长期服用不会产生耐药性,白天不产生镇静作用,不会对精神运动功能或认知功能产生损害。此外,唑吡坦与巴比妥类药物可以协同作用,延长巴比妥类药物的睡眠时间。

【药代动力学】

单剂量口服普通制剂5mg和10mg,Cmax分别是59ng/ml和121ng/ml,Tmax为1.6h,T1/2分别为2.6h和2.5h。在5-20mg剂量范围内表现为线性药动学,口服后吸收迅速,血浆蛋白结合率为92.5±0.1%,在10-790ng/ml的浓度范围内表现为常数,与血浓无关,年轻人20mg服用2周,过夜后不蓄积;老年人T1/2可延长到2.9h,肝硬化患者可延长到9.9h。肾功能受损患者药代动力学与正常人无显著差异。长期给药后吸收相似,推荐剂量下给药无蓄积作用,进食可延迟吸收,乳汁中分泌极少。代谢产物无药理活性,经胆汁从粪便中排泄。与通过细胞色素P450酶(CYP450)代谢的抗抑郁药极少产生相互作用。治疗入睡困难、易醒、多梦有疗效肯定,与抗抑郁药联合使用治疗抑郁症的顽固性失眠有较好的疗效。

【制备方法】

1.以6-甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑并[1,2-α]吡啶为起始原料,通过缩合、还原、甲酯化、胺解、成盐5步反应合成酒石酸唑吡坦。结果酒石酸唑吡坦总收率由30%~35%提高到45%左右,副反应少,杂质简单。

(1)2-(6-甲基-2-对甲基苯咪唑[1,2-α]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备 500mL反应瓶中加入150mL二氯甲烷、30g6-甲基-2-p-甲基苯咪唑[1,2-α]吡啶、23mL三乙胺,搅拌均匀后,降温至15℃以下,慢慢滴入44g草酰氯单乙酯,保持温度不高于30℃,滴加完毕,于30℃左右搅拌反应3h,升温回流反应2h,薄层色谱(TLC)法监控反应情况[展开条件为二氯甲烷-甲醇(10∶1)]。反应完毕,降至室温,反应混合物倒入100mL水中,用碳酸钠调pH至8,分出二氯甲烷层,水层用50mL二氯甲烷萃取1次,合并二氯甲烷层,碳酸氢钠水溶液洗涤1次,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,加入乙醇重结晶。过滤,烘干,得淡黄色固体粉末41.1g,收率为95%。

(2)2-(6-甲基-2-对甲苯基咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基)乙酸的制备 250反应瓶中加入50g水、20g氢氧化钾、40g2-(6-甲基-2-对甲基苯咪唑[1,2-α]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯,加毕慢慢升温至回流反应2h,降温至25℃左右。加入20mL水合肼,搅拌反应2h,然后慢慢升温至回流反应8h,点板观察反应情况[展开条件:二氯甲烷-甲醇-三乙胺(10∶1∶1)],反应完毕降温至50℃以下,加入100mL水,搅拌30min,用10%盐酸调pH至10~11,过滤,滤液继续用10%盐酸调pH至7,于20℃左右搅拌结晶1h,过滤,固体用水泡洗2次,抽滤,烘干滤饼,得淡黄色固体32.5g,收率约为93%。

(3)2-(6-甲基-2-对甲基咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基)乙酸甲酯的制备 500mL三口瓶中加入200mL无水甲醇,加入30g2-(6-甲基-2-对甲苯基咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基)乙酸,搅拌下冷却至4℃,开始滴加20g二氯亚砜,控制温度至20℃以下,滴加完毕,搅拌约1h,加热回流3h,TLC法监控反应完毕,减压浓缩,得浆糊状物质,冷却至20℃,加入100mL水,用10%碳酸钠水溶液,调节pH至8~9,冷却至10℃搅拌30h,过滤沉淀物,烘干得32g淡黄色固体。

(4)N,N-二甲基-2-(6-甲基-2-p-甲苯基咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基)乙酰胺(唑吡坦)的制备 250mL反应瓶中加入150mL二甲胺乙醇溶液,30g2-(6-甲基-2-对甲基咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基)乙酸甲酯,加毕,盖紧瓶塞,慢慢升温至40℃左右搅拌反应3h,反应过程中有大量固体析出,TLC法监测反应情况,反应完毕,慢慢降温至0~5℃,过滤,固体用乙醇洗涤,烘干得白色成品粉末24.5g,收率为78%,熔点为193~196℃。

(5)酒石酸唑吡坦的制备 120mL甲醇加入500mL三口瓶中,加入24gN,N-二甲基-2-(6-甲基-2-p-甲苯基咪唑并(1,2-α)吡啶-3-基)乙酰胺,加热至回流,完全溶解后,加入活性炭2g,保温回流30min,趁热过滤,滤液转入至250mL三口瓶中,将6gL-酒石酸溶于30mL甲醇中的溶液倒入,回流30min,冷却至0℃保温3h,过滤,滤得固体。所得固体直接加入200mL无水甲醇中,重结晶,得20g酒石酸唑吡坦精品(熔点196~197℃,液相法纯度99.85%,单杂0.04%),收率约为66%。

酒石酸唑吡坦的合成路线1
图1为酒石酸唑吡坦的合成路线1

2.以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2)为原料,经草酰氯酰化、甲醇酯化后得到中间体2-(6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶)-2-氧代乙酸甲酯,经过Wolff-Kishner-黄鸣龙还原得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(唑吡坦酸),唑吡坦酸与二甲胺缩合酰化得到N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(唑吡坦),最后与L-(+)-酒石酸成盐得到酒石酸唑吡坦。

(1)2-[6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基]-2-氧代乙酸甲酯(3)的合成 将50.0g(0.22mol)6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(2)和350mL二氯甲烷加入到500mL三颈瓶中,搅拌溶解,于20~25℃缓慢滴加50g(0.39mol)草酰氯,滴毕,于20~25℃搅拌30min,滴加40g(0.39mol)三乙胺,用时1h,滴毕,升温回流3h。降温,于30℃以下滴加50g(1.54mol)甲醇,滴毕,于25~30℃搅拌1h。减压回收溶剂至干,得到灰黑色固体,加300mL水,搅匀,用质量分数为20%碳酸钠水溶液调pH值至8.0~9.0,析出大量咖啡色固体,抽滤,50mL水淋洗滤饼,70℃真空干燥得到咖啡色固体(3)62.8g,收率92.7%。

(2)6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(4)的合成 在500mL三颈瓶中加入49.3g(0.160mol)中间体3、120mL水和19.2g(0.46mol)氢氧化钠,加热回流1.5h,滴加质量分数为80%水合肼38g(0.24mol),滴毕,回流10h。停止加热,加水100mL,用6mol?L-1盐酸调pH值为10.0~11.0,加1.0g活性炭,50℃脱色30min,趁热过滤,滤液用6mol?L-1盐酸调pH值为3.0~3.5,析出固体,降温至0~5℃,保温1h。抽滤,滤饼用50mL冰水淋洗,80℃真空干燥6h,得到淡黄色固体(4)38.3g,收率为82.3%。

(3)N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺(5)的合成 在500mL三颈瓶中加入200mL二氯甲烷、20.0g(70mmol)中间体4和6.9g(80mmol)二甲胺盐酸盐,搅拌,降温到0~5℃,加入15.7g(0.15mol)三乙胺搅拌5min,加入17.7g(90mol)DCC和0.5g(4mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP),保温搅拌5h。升至室温搅拌1h,减压回收溶剂至干,加入200mL水,用6mol?L-1盐酸调pH值为0.5~1.0,常温下搅拌30min,复测pH值无变化,过滤除去DCU,滤液用氢氧化钠溶液调pH值为9.0~10.0,析出大量淡黄色固体,过滤,用水洗至中性,70℃真空干燥3h,得到淡黄色固体(5)17.1g,收率77.7%。

(4)酒石酸唑吡坦(1) 的合成 在250mL三颈瓶中加入12.0g(40mmol)中间体5、60mL甲醇和0.5g活性炭,加热回流脱色30min,趁热过滤,向滤液中加入3.0g(20mmol)L-(+)-酒石酸,加热回流至反应液溶清,慢慢降温至5℃,加入晶种,于-5~0℃保温析晶3h。过滤,得到白色固体,湿重13.0g,HPLC测定纯度为99.0%(面积归一化法)。将所得13.0g白色固体用100mL甲醇重结晶,得到白色固体湿重11.5g,70℃真空干燥3h,得到白色粉末状固体(1)9.8g,收率65.8%。

酒石酸唑吡坦的合成路线2
图2为酒石酸唑吡坦的合成路线2

【应用】 

用于失眠症的短期治疗。

【主要参考资料】

[1]谢齐昂. 酒石酸唑吡坦双脉冲控释微丸的研制[D].浙江大学,2010.

[2]边颖,周永健,蔡毅,黄玉荣.酒石酸唑吡坦的主要药效学实验研究[J].天津医科大学学报,2003(02):216-218.

[3]廖凡,关禹,黄文武,李春刚,施小新,赵建宏.酒石酸唑吡坦的绿色合成工艺研究[J].中国药物化学杂志,2018,28(01):39-42.

[4]吉锁兴.酒石酸唑吡坦的合成[J].中国药业,2014,23(05):16-17.