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酒石酸唑吡坦药理作用是什么

发布日期:2018/8/23 10:17:21

【背景及概述】[1][2]

失眠症是一种常见的睡眠障碍性疾病,尽管失眠症因人而异,一般公认的失眠状态以入睡时间超过30 min、总睡眠时间低于6 h、早醒等为特征。唑吡坦是一类常用治疗失眠的非苯二氮䓬类药物。酒石酸唑吡坦(zolpidem tartrate),化学名为2-(4- 甲基苯基)-N,N,6- 三甲基咪唑并[1,2-a] 吡啶-3- 乙酰胺酒石酸盐,是一种非苯二氮杂䓬类催眠药,商品名思诺思,由法国Synthelabo公司原研,1988 年在法国首次上市,1995 年开始正式进口进入我国,湖南株州湘江药业公司于1998 年获批生。目前我国用药市场上常用的酒石酸唑吡坦包括思诺思、乐坦、诺宾等。。临床用于治疗严重的睡眠障碍疾病,如偶发性失眠症和暂时性失眠症;此外,酒石酸唑吡坦对原发性失眠、抑郁症、精神病引起的失眠也都有显著的疗效;具有药效快、成瘾性低等特点。酒石酸唑吡坦是白色晶体,固体,对光和热均稳定,可溶于水。

研究显示,作为新一代的催眠药,酒石酸唑吡坦虽不像传统的苯二氮卓类药物对受体GABA有高度 的亲和力,但其选择性高,对苯二氮杂卓受体BZR1的亲和力强于BZR2,且另有特殊的结合位 点,导致氯离子通道开放,使氯离子流入神经细胞内,引起细胞膜超级化,从而抑制神经细胞元激动。其通过选择性地与中枢神经系统的ω1-受体亚型的结合,产生药理作用,是ω1- 受体亚型的完全激动剂。小剂量服用酒石酸唑吡坦时,能缩短入睡时间,延长睡眠时间;在较大剂量时,第2相睡眠、慢波睡眠(第3和第4相睡眠)时间延长,REM睡眠时间缩短。试验表明酒石酸唑吡坦 在正常治疗周期内,极少产生耐受性和成瘾性,在长期临床试验中,极少观察到记忆障碍,夜间烦躁,抑郁综合症、精神障碍、意识障碍或复视、颤抖舞蹈步和跌倒。而使用苯二氮卓类 和类似苯二氮卓类药物可能会使失眠症复发并增强,也可能伴随其它症状,包括烦躁、兴奋、过敏性、侵略性错觉、暴怒、梦魇、幻觉、精神病、过激行为和其他敌对行为,如果突然停药,会出现戒断症状或失眠症反弹。

【适应症】[4]

失眠症的短期治疗。

【规格】[4]

片剂:5mg,10mg

【用法用量】[4]

口服给药剂量一般人群应用本品治疗通常应使用最低有效剂量,不得超过最大治疗剂量。成人常用剂量:10mg/片/日。本品应在临睡前服药或上床后服用。特殊人群老年人老年患者或肝功能不全的患者:剂量应减半即为5mg。每日剂量不得超过10mg。

【药理作用及作用机制】 [2]

酒石酸唑吡坦能够部分激活g- 氨基丁酸(GABA)受体,GABA 受体是一种配体门控型离子通道,激活后增加氯离子的传导从而抑制神经系统, 产生镇静作用。GABA受体以五聚体复合物的形式存在,含有5 个亚单位,其中的a 亚单位上有苯二氮䓬受体,a 亚单位的6 个亚型分别具有不同的效应。酒石酸唑吡坦通过特异性作用a 亚单位上的a1,产生镇静作用的同时,避免激活其他受体亚型而可能产生的其他效应。

【药代动力学】[4]

吸收口服酒石酸唑吡坦的生物利用度约为70%,血浆药物浓度达峰时间为0.5到3小时之间。分布:在治疗剂量时,药代动力学呈线性。血浆蛋白结合率约为92%。成人人体中分布容积为0.54±0.02L/kg。代谢和消除唑吡坦经肝脏代谢,以非活性的代谢产物形式,主要经尿液(大约60%)和粪便(大约40%)排泄。它对肝脏酶没有诱导作用。血浆消除半衰期大约为2.4小时(0.7-3.5小时)。危险人群 在老年患者中可观察到肝脏清除率的降低。峰浓度增加大约50%。而半衰期(平均为3小时)没有明显增加。分布容积减少至0.34±0.05L/kg。 在肾功能不全的患者中,不管是否进行透析治疗,均可观察到清除率中等程度的降低。其它动力学参数保持不变。唑吡坦不能经透析清除。在肝功能不全的患者中,唑吡坦的生物利用度增加。其清除率减少而消除半衰期延长(大约10个小时)。 

【不良反应】[2]

酒石酸唑吡坦的不良反应发生率较低,且没有肝肾功能、心血管疾病方面的不良影响。国内文献未见唑吡坦严重不良反应报道,不良反应以出现少病例的嗜睡、口干、便秘、头痛和头晕为主,无明显撤药后反跳反应及戒断反应[19]。国内有少量治疗剂量唑吡坦致睡行症、尿失禁、精神障碍及昏迷的报道。有报道1例焦虑症患者服用文法拉辛(75mg)合并酒石酸唑吡坦片(10 mg)产生幻觉,遵医嘱两药服用间隔2h 以上,1周后随访症状消失。长期大剂量服用唑吡坦有致依赖的可能,国内有文献报道1 例患者(日服量40~100 mg 不等)服用唑吡坦片5年致唑吡坦片成瘾;还有报道2例患者服用大剂量唑吡坦片致药物依赖。

【注意事项】[4]

1. 本品按第二类精神药品管理。

2. 连续服用速效的苯二氮类和类似苯二氮类药物几周后,其药效和催眠效果可能会有所降低,而产生耐受性。

3. 依赖性和失眠症反弹: 依赖性:使用苯二氮类和类似苯二氮类药物可能会对这些药物产生身体和精神依赖性。产生依赖性的风险随剂量的增加及治疗期的延长而增加。具有滥用药物和酗酒史者风险更大。一旦出现身体依赖性,立即停药会出现戒断症状,包括头痛、肌肉痛、极度焦虑紧张、烦躁、兴奋和谵妄。严重时会出现意识障碍、失去理智、听觉过敏、麻木、四肢麻刺感,对光、声音和身体接触过敏、出现幻觉和癫痫发作。

失眠症反弹:由苯二氮类和类似苯二氮类药物引起的短暂综合症状可能会使失眠症复发并增强。停止安眠治疗可能会出现失眠症反弹。也可能伴随其它症状,包括情绪不稳、焦虑和烦躁。由于突然停药,会出现戒断症状或失眠症反弹,故应逐渐减少剂量。

4. 对驾车和操作机械能力的影响:虽然研究表明服用本品后,模拟车辆驾驶未受影响,但司机和机械操作者应注意,同别的催眠药一样,服用本品次日上午可能有睡意。

【药物过量】[4]

在过量用药病例中,有由意识障碍、嗜睡到轻度昏迷的报告。应进行全身检查和解救措施,如立即洗胃,必要时给予支持疗法等。当洗胃无效时,应使用活性炭减少吸收。即使出现兴奋,也要禁止使用镇静药物。出现严重症状时,可考虑使用氟马西尼(Flumazenil)。

【孕妇及哺乳期妇女用药】[4]

妊娠及哺乳期妇女禁用。

【儿童用药】[4]

15岁以下儿童禁用。

【老年用药】[4]

老年患者慎服。

【药物相互作用】[4]

1. 不宜同时饮酒,因酒精可能增强镇静效果,影响驾驶或操作机械的能力

2. 慎与中枢神经系统镇静剂合用:与抗精神病药(神经安定药)、催眠药、抗焦虑药、麻醉止痛药、抗癫痫药和有镇静作用的抗组胺药合用,能增强中枢抑制作用。不宜与抗抑郁药合用。

3. 麻醉止痛剂可能会增强欣快症,从而导致精神依赖性增加。

4. 抑制肝酶(特别是细胞色素P450)的化合物可能会增强苯二氮类或类似苯二氮类药的作用。

【合成】[2][5]

方法1以6-甲基-2-( 4-甲基苯基)-咪唑并[ 1,2-α] 吡啶为起始原料,通过缩合、还原、甲酯化、胺解、成盐5 步反应合成酒石酸唑吡坦。结果酒石酸唑吡坦总收率由30%~35% 提高到45% 左右,副反应少,杂质简单,操作简单、易行,工艺稳定,可满足工业化生产的要求。

方法2:以甲苯(2) 为起始原料,经傅- 克酰基化反应、溴化反应得3- 溴-4-

对甲基苯基-4- 氧代丁酸(4),不经纯化直接与2- 氨基-5- 甲基吡啶(5) 缩合得2-[6- 甲基-2-( 对甲基苯基) 咪唑并[1,2-a]-吡啶-3- 基] 乙酸(6),与二甲胺经酸胺缩合反应得唑吡坦(7),最后7 L-(+)- 酒石酸成盐得酒石酸唑吡坦1,总收率36% (以2 计),纯度99.8%。

【主要参考资料】

[1] 李洋; 曾训庭; 郑静波. 唑吡坦在中国的临床应用综述. 上海医药, 2015, 36.11: 26-28.

[2] 赵建宏, 关禹, 廖凡, 户晖, & 冀亚飞. (2017). 酒石酸唑吡坦的合成新工艺. 中国医药工业杂志, 48(12), 1726-1730.

[3] 杨宝海;陈刚胜;李孝壁;孙长安.酒石酸唑吡坦及其中间体的制备方法. CN201611242823.0,申请日2016-12-28

[4] 酒石酸唑吡坦片说明书.

[5] 吉锁兴. 酒石酸唑吡坦的合成. 中国药业, 2014, 23.5: 16-17.