安替比林的制备方法是什么

【背景及概述】^[1][2]

安替比林为安乃近的合成原料之一。安乃近，化学名为[(1，5‑二甲基‑2‑苯基‑3‑氧代‑2，3‑二氢‑1H‑吡唑‑4‑基) 甲氨基]甲烷磺酸钠盐—水合物，分子式为C₁₃H₁₆N₃NaO₄S·H₂O，安乃近作为解热镇痛药，由于其疗效确切，使用方便，在世界上被广泛使用。本品极易溶于水，解热镇痛作用强而快，在解热镇痛类药中是为数不多的既能口服又可注射的品种。此外，它还可以用于滴鼻，尤其小儿鼻腔内毛细血管丰富，使用时药效快，作用强。安乃近临床应用广泛， 其不良表现为注射后局部产生疼痛和红肿。在欧美市场目前主要为兽用。我国以及其它一些发展中国家制成片剂、滴剂及注射剂仍在普遍使用。安乃近自1912 年开始生产以来，工艺持续改进。现今，国外有印度瓦尼(M/sVani)与欧盟赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)两家企业生产，其余90 %以上企业均在国内，且大多采用4-甲氨基安替比林与羟基次甲基磺酸钠缩合的方法。曾有报道在水溶液中进行，如Bios 报告4-甲氨基安替比林的苯溶液与38 %的亚硫酸钠及30 %甲醛水溶液于60 ℃反应，收率为61 %。民主德国专利在水溶液中缩合，浓缩至干收率为72.76%，苏联亦采用水中缩合，最后盐析，未载收率。

安替比林是合成安乃近关键中间体4-甲氨基安替比林的重要原料，分子式C₁₁H₁₂N₂O，分子量188.22600，无色晶体，密度1,19 g/cm3，熔109-111°C(lit.)，沸点319 °C，闪点109.4ºC，折射率1.553，溶解性1000 g/L (20 ºC)。安替比林油与浓硫酸、水以适当的比例配成安替比林硫酸季铵盐，安替比林硫酸季铵盐经亚硝化、还原、水解和中和生成4-氨基安替比林;用该工艺生产时每生产出1公斤4-氨基安替比林需消耗液碱0.5800公斤，配制安替比林硫酸季铵盐消耗硫酸0.2900公斤。

【应用】^[2][3]

安替比林一般用于合成安乃近，具体如下：安替比林油经过亚硝化反应、还原反应、水解中和反应生产氨基安替比林油，氨基安替比林油经过酰化反应生成甲酰氨基安替比林，再经过甲化、水解、一次中和、二次中和、脱水生成甲氨基安替比林油，然后经过缩合反应，精制结晶生成安乃近湿品，经过干燥包装得到安乃近成品。

【制备】^[3]

方法1：由1-苯基-3-甲基吡唑酮-5经甲基化、水解而得。在干燥的甲基化罐中，加入吡唑酮，再加入硫酸二甲酯，升温至160℃，反应6h，加热水煮沸2h。将此甲基化反应物放入盛有氢氧化钠溶液的水解罐中，在100-110℃搅拌水解3h。静置分层，取安替比林油层放在结晶罐内，加蒸馏水稀释，搅拌，降温至10℃以下，析出晶体，甩滤，水洗，甩干得安替比林粗品。粗品用蒸馏水重结晶，活性炭脱色，即得成品。甲基化操作还可以采用氯甲烷或溴甲烷作原料，将这类甲基化试剂作成甲醇溶液，稍微过量地与1-萘基-3-甲基吡啶酮搅拌反应。然后蒸去甲醇，将反应物溶于水中，用氢氧化钠使呈微碱性，用苯萃取安替比林，再从苯中重结晶，最后用活性炭精制和水重晶。

方法2：用等摩尔的N，N-苯基甲基肼和乙酰乙酸乙酯在130-160℃油浴上加热回流制得。用沸水从浓稠的油状液体中萃取安替比林，然后蒸发除去水而得到晶体。

【主要参考资料】

[1] 王梅. 安乃近生产概况及研究进展. 广东化工, 2013, 40.9: 70-70.

[2] 谢先飞; 曾繁典. 安乃近不良反应及急性中毒事件的文献分析. 药物流行病学杂志, 2002, 11.4: 182-184.

[3] 王平生;李国生;李海霞;李浩林;王晓凤;贡辰鹏;孙丽红;吴芳芳;郑俊芬;李锋;张喜珍;马胜义;刘晓莲.从安替比林原油结晶后的母液中回收安替比林的方法 . CN201210594517.9 ，申请日2012-12-31