氯化环戊烷的应用举例

背景及概述^[1]

氯化环戊烷是一种医药中间体，可用于制备Palbociclib。Palbociclib(正式名PD-0332991)是由Parke-Davis公司的研究者发起的一个项目的成果，后被辉瑞收购。最早进入人们视野的是在2012年圣安东尼奥乳腺癌会议上(SABCS)，一经发布就引起行业广泛关注。Palbociclib是一种口服的细胞周期素依赖性激酶CDK4、CDK6的抑制药物，主要通过调节细胞周期发挥作用并通过抑制CDK4/6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成。

应用^[1]

以4-氨基-5-溴-2-氯嘧啶为起始原料，在四氢呋喃(THF)中低温下与强碱反应得到有机盐与N-甲氧基-N-甲基乙酰胺乙酰化得到中间体2。中间体2与原料乙酰乙酸乙酯在甲醇钠作用下经Friedlaender缩合关环得到中间体3。中间体3与卤化环戊烷在弱碱下加热反应发生氨基取代得到中间体4。原料5-溴-2-硝基吡啶和原料1-叔丁氧羰基哌嗪在容积DMSO中与弱碱发生取代反应得到中间体5，中间体5经还原剂还原得到中间体6，中间体6和中间体4在有机碱六甲基二硅基胺基锂作用下先取代后在酸性条件下脱保护得到目标产物1，即6-乙酰基-8-环戊基-5甲基-2-〔〔5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基〕氨基〕-8H-吡啶并〔2，3-D〕嘧啶-7-酮（Palbociclib），总收率率≥45％。

步骤3中卤化环戊烷为氯化环戊烷，溴化环戊烷，碘化环戊烷中的一种。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201510454252.6一种选择性激酶抑制剂Palbociclib的制备方法