盐酸阿糖胞苷的药理作用是什么

【背景及概述】^[1][2][3]

近年来，白血病已成为发病率较高的疾病之一，儿童患病率较成人高。目前，治疗白血病的化学药物很多，但作用机制均不十分清楚，通常在经过几个疗程的化疗后会出现耐药现象和副作用，迫使临床停药或改用二线化疗药物，使临床疗效打折。阿糖胞苷为嘧啶类抗代谢药，主要用于治疗急性粒细胞白血病及消化道肿瘤，是治疗白血病最常见的药物，于临床长期大量应用取得良好的治疗效果，但仍有较多患者病情不能缓解或缓解后复发，出患者个体差异和临床用药方案外，耐药问题可能也是其中的一部分原因，盐酸阿糖胞苷为阿糖胞苷的盐酸盐。

盐酸阿糖胞苷的化学名称为1-β-D-阿拉伯胞嘧啶糖苷盐酸盐（1-β-D- Arabin ofuranosyl Cytosine Hydrochloride），是一种重要的抗白血病药物，在体内能干扰去氧核糖核酸 DNA 的合成，从而抑制白血细胞的繁殖，实现抗肿瘤的药理作用。它的毒性较低，对于一些难于缓解的急性粒细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、红血球白血病有明显的疗效。盐酸阿糖胞苷最早在1959年由加州大学伯克利分校的RichardWalwick Walden Roberts和Charles Dekker合成，美国食品药品监督管理局在1969年6月批准盐酸阿糖胞苷进入市场。其最初由Upjohn公司以Cytosar-U为商品名出售，国家食品药品监督管理局在2000年批准盐酸阿糖胞苷在中国上市。

【药品概况】

通用名称：盐酸阿糖胞苷

英文名称：Cytarabine Hydrochloride          

别名：阿糖胞嘧啶，胞嘧啶阿拉伯糖苷，CAR

化学名：1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐

Cas No：69-74-9     

分子量：279.68

分子式：C₉H₁₃N₃O₅•HCl

【药理作用】^[4][5]

为抗嘧啶类抗代谢药，属于作用于S细胞周期的特异性药物，可抑制DNA聚合酶，干扰DNA合成，有抗癌作用。对某些DNA 病毒有抑制作用，尤以水痘、带状疱疹和单纯疱疹病毒对本品最敏感。是体液免疫和细胞免疫系统强有力的免疫抑制剂。单用本品10～ 30mg/m²完全缓解率10%～15%；用量100～200mg/m²，完全缓解率为30%；和阿霉素等蒽环类抗生素合用，缓解率可增至70%～80%。本品对恶性淋巴瘤、卵巢癌、消化道癌也有效。但对多数实体瘤无效。用药后6～8小时，再用巯嘌呤可加强对粒细胞白血病的疗效。

【合成路线】 ^[1][6]

路线1：以胞苷为原料，盐酸环胞苷（2）为中间体合成盐酸阿糖胞苷（1），该方法原料易得，条件温和，收率较高，具有良好的工业化应用价值，具体反应过程如下：

路线2：由D-阿拉伯糖（I）起始，经甲醚化（II），2,3,5位保护经基得到（III），水解分离出1-位羟基物（IV），并转为对一硝基苯甲酸酯（V）纯化，继而形成氯代糖（VI），再与二甲氧嘧啶缩合（VII）、氨化（VIII）、氢化（IX）、成盐（X）、精制而得到阿糖胞苷盐酸盐，收率为10.5-11.5%（以D-阿拉伯糖计），具体反应过程如下：

【药代动力学】^[7]

吸收及分布：静脉、皮下、肌内或鞘注射吸收，静脉注射后广泛分布于体液、组织及细胞内，约有中等量的药物可透过血脑屏障，浓度约为血浆中浓度的40％。

代谢及排泄：本品于肝、肾组织代谢，在血及组织中很容易被胞嘧啶脱氨酶迅速脱氨而形成无活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷；在脑脊液内脱氨酶含量较低，故脱氨作用较慢。静脉给药时，T_1/2α为10～15分钟，T_1/2β2～2.5小时；鞘内给药时，T_1/2可延至11小时。在24小时内约10％以阿糖胞苷，70%～90％以尿嘧啶阿糖胞苷为主的无活性物质形式从肾脏排泄。

【适应症】^[4]

皮肤科用于治疗重症单纯疱疹、带状疱疹、水痘；肿瘤科用于治疗恶性淋巴瘤、急性白血病及其他癌症。

【规格】^[5]

注射用盐酸阿糖胞苷：50 mg， 100mg，500mg

【用法用量】^[5]

成人：①静注，每次1～3mg/kg。每日1次，连用8～15日；或 4～6mg/kg，每周2次，以5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液20ml溶解稀释后静注。

②静滴，每日5～7.5mg/kg，静滴8～12小时，连用 4～5日，以5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液250～500ml溶解稀释后静滴。

③皮下注射，用于维持治疗，每次1～3mg/kg，每周1～2 次。

④鞘内注射，每次25～50mg溶于氯化钠注射液5～10ml中，隔日1次，共3次。预防脑膜白血病，每6周注射1次。。

【不良反应】^[5]

1. 可引起骨髓抑制，可见血细胞及血小板减少，偶见全血象降低，严重者可发生再生障碍性贫血。

2. 出现轻度恶心、呕吐、黏膜炎、腹泻、肝功受损等。

3. 偶可引起腹痛及消化道出血。

4. 少数人有角结膜炎、小脑毒性，表现为构语障碍、轮流运动障碍和共济失调；

5. 大剂量化疗（总剂量大于30g/m²），尚可发生急性胰腺炎和肺毒性，也可引起局部血栓性静脉炎以及头痛、发热、皮疹、脱发等。

【药物相互作用】^[5]

1. 与两性毒素B、地高辛合用使阿糖胞苷作用下降或缩短。

2. 本品不应和5-FU合用。

【注意事项】^[4][5]

1. 治疗皮肤病宜用小量，治疗肿瘤用较大剂量。

2. 用药时，应多饮水，以保持尿碱性，或同时服别嘌醇，以防止出现血清尿酸增高及尿酸性肾病形成。

3. 用药中应定期检查周围血象、血细胞和血小板计数、骨髓涂片和肝肾功能，一旦出现严重毒副反应应及时停药。

4. 鞘内注射时，同时注射地塞米松可减轻不良反应。

5. 本品可致注射部位静脉炎，应注意注射方法，如更换注射部位、缓慢注射等。

【禁忌】^[5]

1.对本品过敏者禁用；

2.骨髓抑制、白细胞和血小板明显降低、肝肾功能不全、胆道疾病、痛风病史、尿酸盐肾结石病史、近期接受过放、化疗等患者慎用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[5]　

本品可能致畸，孕妇禁用。

【老年患者用药】^[5]

老人耐受性差，应注意调整剂量。

【主要参考资料】

[1] 饶哲等. 盐酸阿糖胞苷和盐酸环胞苷工艺研究. 精细化工中间体. 2013,43(6):29-32.

[2] 海丽萍等. UPLC法同时测定盐酸阿糖胞苷原料药的含量和有关物质. 中国药房. 2014,25(12):1137-1140.

[3] 李莉霞等.阿糖胞苷抗白血病药理作用及耐药机制的研究进展.中国药房，2006,17(19):1506.

[4] 马振友 主编.最新皮肤科药物手册.西安：世界图书出版公司西安分公司. 2008.

[5] 丁力,丁德素,丁宇等 主编.318种中西药注射剂配伍变化快捷检索及应用手册.

[6] 湖南医药工业研究所. 阿糖胞苷盐酸盐的合成方法. 医药工业.1972年07期.

[7] 注射用阿糖胞苷说明书.