Fmoc-L-天冬氨酸beta-叔丁酯的合成

背景及概述^[1]

Fmoc-L-天冬氨酸beta-叔丁酯又叫Fmoc-Asp（oBut）-OH，是一种化工中间体，常用于多肽合成过程，用于氨基酸保护。

制备^[1-2]

报道一、

一种Fmoc-L-天冬氨酸beta-叔丁酯的制备方法，该方法一步制得Asp.oBut(oBut)，Asp.oBut(oBut)皂化后与Fmoc-OSU反应即得Fmoc-Asp（oBut）-OH，减少了反应步骤，提高生产效率。其包括如下步骤：

步骤一：分别取叔丁醇、天冬氨酸、氯化亚砜，按照质量比为5:（0.8-1.5）:（0.8-1.5）取三者均匀混合，随后在反应温度为50-60℃的条件下，反应18-30h，得到Asp.oBut(oBut)溶液。

步骤二：用碱液调节Asp.oBut(oBut)溶液至中性质弱碱性。碱液选自氨水、碳酸钠溶液或氢氧化钠中的任意一种。

步骤三：按照乙酸乙酯与叔丁醇的质量之比为1:0.8-1.5取乙酸乙酯，对Asp.oBut(oBut)进行萃取，然后用浓度为8-12wt%的氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，随后将洗涤后的乙酸乙酯进行浓缩，浓缩至质量为原液的30%-40%，得到浓缩液。

步骤四：向浓缩液中加入丙酮溶液以及碳酸钠溶液进行皂化，皂化完成加入Fmoc-OSU至反应完全。

步骤五：用乙酸乙酯对步骤四中得到的反应液进行二次萃取，然后用氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，随后加热浓缩干燥即得。

报道二、

在2000mL三口瓶中加入581g醋酸叔丁酯和133g天冬氨酸，搅拌，滴加96.5mL高氯酸，在10℃下反应48小时，降温至0℃，再加入700mL水，萃取(剩余的醋酸叔丁酯作为溶剂萃取)，用Na₂CO₃中和至pH＝7，分液，减压浓缩醋酸叔丁酯层，制得Asp(OtBu)₂、Asp(OtBu)与Asp-OtBu油状物的混合物，油状物与水层合并待用。

将所得混合物转入3000mL三口瓶，加入125gCuSO₄·5H₂O，用浓盐酸调节pH为3，搅拌升温至50℃，反应12小时，制得Cu[Asp(OtBu)]x(x＝1～2)；再降到室温，加入116.2g四甲基乙二胺和300mL二氧六环，再用三乙胺调节pH为8～9，制得Asp(OtBu)；再在Asp(OtBu)中加入82gFmoc-OSu，维持pH为8～9，反应8小时，再经乙酸乙酯萃取，酸化，水洗，减压蒸馏，结晶，烘干，制得85gFmoc-L-天冬氨酸beta-叔丁酯，收率20.7％。

通过HPLC对Fmoc-L-天冬氨酸beta-叔丁酯进行分析，Fmoc-L-天冬氨酸beta-叔丁酯的纯度为99.2％，旋光度为-23.5，熔点为147.9～149.5，异构体含量为0.18％。

参考文献

[1][中国发明]CN201811071184.5一种Fmoc-Asp（oBut）-OH的制备方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201310169364.8一种芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制备方法