左旋樟脑磺酸的制备和应用

背景及概述^[1]

樟脑磺酸由樟脑经磺化反应制得，可用作医药中间体和氨基酸类药物旋光体拆分剂。樟脑磺酸钠是兽用中枢兴奋药，还可以作为呼吸兴奋剂。光学活性左旋和右旋樟脑磺酸是一种重要的手性异构体药物拆分剂，当前只有右旋体可从天然樟脑经溴化磺化而获得，而左旋樟脑磺酸要通过合成混旋体经化学拆分获得。

制备^[1]

诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法，包括以下步骤：

(1)外消旋樟脑磺酸盐的制备：

在搅拌釜内加入消旋体、1.2倍重量的水，混合均匀，升温至50‑80℃，反应 1‑3小时，冷却至20‑50℃，用氨水调节PH为5～8，保温3‑5小时，冷却至5‑15℃， 过滤得到白色外消旋樟脑磺酸盐；

(2)右旋樟脑磺酸盐的制备：

控制外消旋樟脑磺酸盐、水、右旋光学活性诱导剂的重量比为1∶1.2∶0.1， 将外消旋樟脑磺酸盐与水按比例加入搅拌釜，升温至80‑100℃，保持1‑2小时，冷 却至50‑60℃，按比例加入右旋光学活性诱导剂，保温1‑3小时，冷却至20‑40℃过 滤即得右旋樟脑磺酸盐，滤液用于制备左旋樟脑磺酸盐；

(3)左旋3‑溴樟脑‑10‑磺酸盐的制备：

向步骤(2)的滤液加入外消旋樟脑磺酸盐，控制外消旋樟脑磺酸盐∶水∶左 旋光学活性诱导剂的重量比为1∶1.2∶0.1，将外消旋樟脑磺酸盐与水按比例加入 搅拌釜，加入搅拌釜，升温至80‑100℃，保持1‑2小时，冷却至50‑60℃，按比例 加入左旋光学活性诱导剂，保温1‑3小时，冷却至20‑40℃过滤即得左旋樟脑磺酸 盐，滤液用于制备右旋樟脑磺酸盐；

(4)左旋和右旋樟脑磺酸的制备：

将上述得到的左旋和右旋樟脑磺酸盐加水溶解配置成20％～30％的水溶液，分 别装入两个离子搅拌柱中，收集柱溶液置于蒸发器内蒸发至无水，然后加入醋酸溶 剂，结晶，冷却至5～20℃过滤，即得产品。

应用^[2-3]

应用一、

CN201310021056.0公开了一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法，具体为：1)将左旋樟脑磺酸的丙酮溶液与(+)-(S)-氯吡格雷粗品的丙酮溶液混合后成盐反应6-10h，反应结束后过滤，滤饼经处理得(+)-(S)-氯吡格雷左旋樟脑磺酸盐；2)将步骤1)产物溶于二氯甲烷或乙酸乙酯和水的混合物中，调整pH至7-8，搅拌10-60min，静置分层，有机层经处理得到(+)-(S)-氯吡格雷纯品；3)将步骤2)产物溶于有机溶剂中，加入晶种，搅拌，再加入硫酸的有机溶剂溶液，升温至50-60℃搅拌1-3h，降至室温，过滤，滤饼经处理即得。该方法工艺简单，产品收率高，纯度好，适合工业化生产。

应用二、

CN201810501001.2提供一种磷丙替诺福韦的手性拆分方法，在合适的溶剂中，将N-[(S/R)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯（磷丙替诺福韦的非对映异构体混合物）与左旋樟脑磺酸成盐经一次重结晶，得到磷中心手性纯的N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯。该纯化方法操作简便，拆分收率能达到45%，拆分后的手性纯度高达98%以上，具有良好的工业化应用前景。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201210105307.9 诱导结晶拆分外消旋樟脑磺酸制左旋和右旋樟脑磺酸方法

[2]CN201310021056.0一种高纯度Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的合成方法

[3]CN201810501001.2磷丙替诺福韦的手性拆分方法