地塞米松磷酸钠的制剂方法

背景及概述^[1]

地塞米松磷酸钠，化学名为16α-甲基-11β，17α，21三羟基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-磷酸酯二钠盐，是一种肾上腺皮质激素类药，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。作用机理为：（1）抗炎作用：能减轻和防止组织对炎症的反应，从而减轻炎症的表现。能够抑制炎症细胞，包括巨噬细胞和白细胞在炎症部位的集聚，并抑制吞噬作用、溶酶体的释放以及炎症化学中介物的合成和释放。（2）免疫抑制作用：包括防止或抑制细胞介导的免疫反应，延迟性的过敏反应，减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞的数目，降低免疫球蛋白与细胞表面受体的结合能力，并抑制白介素的合成与释放，从而降低T淋巴细胞向淋巴细胞转化，并减轻原发免疫反应的扩展。还可降低免疫复核物通过基底膜，并能减少补体成分及免疫球蛋白的浓度。

制备^[1-2]

报道一、

注射用地塞米松磷酸钠的制备方法，包括以下步骤：

1）、地塞米松磷酸钠的合成：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，依次经过开环反应、重结晶、碱催化水解、焦磷酰氯酯化、中和成盐反应得到地塞米松磷酸钠溶液，地塞米松磷酸钠溶液再次重结晶得到地塞米松磷酸钠结晶体；

开环反应：以醋酸地塞米松环氧物为起始原料，加入HF、DMF，反应温度为-10℃，反应时间3h进行开环反应得到醋酸地塞米松溶液，醋酸地塞米松环氧物、HF、DMF的摩尔比为1:92:44；

所述重结晶：向醋酸地塞米松溶液中加入甲醇进行重结晶得到醋酸地塞米松；

所述碱催化水解：将得到的醋酸地塞米松加入到Na₂CO₃和甲醇中，反应温度20℃，反应时间10min后得到地塞米松，醋酸地塞米松、Na₂CO₃、甲醇的摩尔比为1:4:214；

所述焦磷酰氯酯化：将得到的地塞米松与焦磷酰氯、THF反应得到地塞米松磷酸酯，地塞米松、焦磷酰氯、THF的摩尔比为1:5:19；所述中和成盐反应：将得到的地塞米松磷酸酯与NaOH、甲醇反应，反应温度20℃，反应时间1h得到地塞米松磷酸钠，地塞米松磷酸酯、NaOH、甲醇的摩尔比为1:2:169；

2）、将步骤1）得到的地塞米松磷酸钠结晶体干燥后球磨成粉末；

3）、将地塞米松磷酸钠与葡萄糖、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠均匀混合形成组合物，地塞米松磷酸钠、磷酸氢二钠的重量比为1：:0.01；

4）、将步骤3）混合的组合物溶解于处方用注射用水，再加入处方量乙醇，加入活性炭，60℃保温30min。

报道二、

冻干粉针制备的制备：

(1)处方

地塞米松磷酸钠            2g

山梨醇                    1000g

亚硫酸氢钠                2g

注射用水                  加至5000ml

                          1000瓶

(2)制备方法

溶液配制：取处方量山梨醇和亚硫酸氢钠，溶解于总配制量70％的已通氮 气的注射用水中，用pH调节剂调节pH为8.0～8.4，加处方量地塞米松磷酸钠 搅拌溶解，加配制量0.05％的活性炭室温搅拌30分钟，过滤至澄明，用0.22μm 微孔滤膜除菌过滤后备用；

冷冻干燥：取上述精滤液，按每瓶5ml(2mg规格)分装于10ml管制瓶 中，管制瓶置冷冻干燥机制品室板层上，于-45℃保温5小时，开启捕水器制冷 开关，于预冻保温结束后，开启真空泵，当真空度读数降至20帕以下时，逐渐 升高板层温度至-5℃，保温12小时，升温至0℃继续保温3小时，当制品温度 与板层温度接近时，继续升高板层温度至30℃并保温4小时，当制品温度与板 层温度再次接近时结束冻干，真空落盖、压塞、包装。

参考文献

[1] [中国发明] CN201510758959.6 注射用地塞米松磷酸钠的制备方法

[2] [中国发明] CN200410016686.X 地塞米松磷酸钠冻干粉针及制备方法