二氯醋酸二异丙胺的主要药理作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

酒精性肝病是由长期大量饮酒所致的慢性肝脏疾病，早期可无任何症状，但此时肝脏内部组织已发生了病理改变。酒精性肝病主要可分为三类，即酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化。随着人们生活水平的提高，嗜酒或暴饮者增多，导致酒精性肝病的人越来越多，其中以酒精性脂肪肝最为常见，目前尚无特效药治疗。

二氯醋酸二异丙胺(DIPA)，别名肝乐，利肝能，DADA，是维生素B15的活性成分，其结构的四个甲基可供应机体合成胆碱所需，二氯醋酸二异丙胺的主要药理作用是调节脂代谢紊乱，为胆碱和膜磷脂提供甲基；二氯醋酸二异丙胺对脂肪的影响主要是通过抑制柠檬酸裂解酶活性，抑制胞液中脂肪酸和胆固醇合成原料-乙酰辅酶A的合成，减少脂肪酸和胆固醇合成；二氯醋酸二异丙胺还可抑制胆固醇的合成的关键酶-羟甲基戊二酰CoA还原酶活性，从而抑制胆固醇的成；二氯醋酸二异丙胺还抑制脂肪组织中激素敏感性甘油三酯脂肪酶活 性，减少脂肪动员，降低血液游离脂肪酸和甘油的水平；二氯醋酸二异丙胺通过激活丙酮酸脱氢酶(PDH)复合物活性，增加葡萄糖氧化、促进三羧酸循环从 而为肝细胞供能；二氯醋酸二异丙胺对肝细胞的作用是促进膜磷脂的序贯甲基化，增强肝细胞膜的流动性，提高胆汁分泌和流动的主要动力为-Na+--K+--ATP酶活性，促进受损肝细胞生理功能的恢复，促进卵磷脂生成，修复肝细胞膜，促进肝再生。因此，二氯醋酸二异丙胺对脂肪性肝炎患者症状和体症有较好的改善作用；且能有效改善糖脂代谢紊乱，有快速、显著降低血清甘油三酯、胆固醇的作用。另外，二氯醋酸二异丙胺可作为机体合成胆碱所需甲基的供体，有解毒、改善肝功能、减少肝脏脂肪沉积等作用；并能舒张血管，增加脑供血量。主要用于急慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝及大脑供血不足的辅助治疗。国内：二氯醋酸二异丙胺用于治疗脂肪肝，肝内胆汁淤积，一般肝脏机能障碍；用于急慢性 肝炎、肝肿大、早期肝硬化。国外：二氯醋酸二异丙胺还用于中风后遗症、脑溢血、脑软化、动脉硬化征、高血压、狭心症、心肌梗塞、心肌炎及心脏机能不全引起的各种障碍。目前，二氯醋酸二异丙胺的上市剂型为水针和片剂，即二氯醋酸二异丙胺片及注 射液，商品名，甘乐；其中注射液一般为二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钠的复方制剂，处方组成为：1ml注射液中含二氯醋酸二异丙胺20mg、葡萄糖酸钠19mg；片剂一般为二氯醋酸二异丙胺和葡萄糖酸钙的复方制剂，处方组成为：每片含二氯醋酸二异丙胺20mg，葡萄糖酸钙19.5mg。

【适应症】^[3]

适用于治疗代谢综合征、脂肪肝、肝内胆汁淤积、肝功能障碍和急慢性肝炎、肝肿大，早期肝硬化。亦可用于中风后遗症、脑出血、脑软化、动脉硬化症、高血压、狭心症、心肌梗死、心肌炎及心脏功能不全引起的各种障碍的治疗。

【规格】^[3]

甘乐片剂：20mg/片(含葡萄糖酸钙19.5 mg)。针剂：40 mg/支。

【用法用量】^[3]

成人每日3次，每次40 mg口服，重症加倍，小儿减半，疗程20 d；亦可每日1～2次，每次40 mg，以适量注射用水溶解后肌内或静脉注射。或每日1～2次，每次40～80 mg，用5%～10%葡萄糖液或生理盐水50 ～ 100 mL稀释，于卧床状态缓慢静脉滴注。

【药理作用及作用机制】 ^[3]

二氯醋酸二异丙胺在体内分解为二异丙胺和二氯醋酸，可提供甲基，促进胆碱合成，胆碱与肝脂肪作用，生成卵磷脂，促进肝脂肪分解。卵磷脂、肝脂肪、胆固醇与载脂蛋白结合成脂蛋白，将脂肪由肝内转运到肝外，减少肝内脂肪聚集。降低动脉血中的甘油及游离脂肪酸的浓度，减少肝脏对甘油的吸收。有效抑制肝脏甘油三酯的合成。抑制激素敏感性脂肪酶的活性，抑制脂肪动员；抑制合成胆固醇限速酶的活性，抑制胆固醇的合成；抑制枸橼酸-丙酮酸循环中的柠檬酸合成酶及乙酰辅酶A羧化酶的活性，抑制脂肪酸的合成。改善肝细胞的能量代谢，促进受损肝细胞的功能修复；提高脂肪酸的代谢活性，加速脂肪酸的氧化。有胰岛素样作用，增加组织细胞氧摄取，加速丙酮酸氧化，阻断肝脏-肌肉间的乳酸循环和丙氨酸循环，增加外周组织对葡萄糖、乳酸的利用，降低血液乳酸水平。抑制乳酸、丙氨酸从肌肉组织释放，阻断肝脏糖异生通路。改善机体的酸碱代谢平衡，有效治疗酮症酸中毒，降低血糖。有胰腺和红细胞保护作用。

【药代动力学】^[4]

人体生物等效性研究结果表明，以进口二氯乙酸二异丙胺片(规格：20mg)作为参比制剂，18位男性健康志愿者单剂量口服本品3粒（二氯乙酸二异丙胺60mg）的相对生物利用度为106.6±9.4%，其AUC和Cmax 经统计学分析无显著性差异，具有生物等效性。药代动力学研究结果表明，18位男性健康志愿者单剂量口服本品3粒（二氯乙酸二异丙胺60mg），tmax 为1.2±0.5h，Cmax 为169.1±36.7ng/ml，t1/2 为2.9±0.5h，AUC为705.1±137.4ng h/ml。

【不良反应】^[5]

不良反应发生率低，停药后均可消失。

1. 精神神经系统：有时出现头痛、眩晕、困倦、嗜睡等，发生率为0.1%～5%。

2. 消化道：有时出现腹痛、口渴，发生率为0.1%～5%；偶见食欲不振、恶心、呕吐等。

3. 其他：偶见皮肤干燥、牙龈肿胀等。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[4]

二氯醋酸二异丙胺对孕妇及哺乳期妇女用药的安全性尚未确定，因此孕妇应慎用本品，哺乳期妇女使用本品时应停止哺乳。

【儿童用药】^[4]

二氯醋酸二异丙胺对儿童用药的安全性尚未确定，因此儿童应慎用本品。

【老年用药】^[4]

老年患者使用本品前应检查肾功能，肾功能衰弱或损害的老年患者，使用本品时应注意调整剂量。

【注意事项】^[35]

​ 1. 低血压者应慎用本品。肾功能损害患者服用本品时应调整剂量。

2. 应用初期偶有嗜睡感，可自行消失。注射时个别病人有暂时性的不适，如眩晕、恶心、呕吐等。

【合成】^[6]             

通过以二氯醋酸为原料在乙醚中直接与二异丙胺成盐合成二氯醋酸二异丙胺，具体步骤为：按比例将二氯醋酸、乙醚加入反应瓶，搅拌冷却下缓慢滴加二异丙胺，充分搅拌并控制温度在60 ℃以下；滴加完毕后pH 应在7 以上，否则以二异丙胺调节，搅拌8 h 后冷却过夜；产品充分析出，过滤，以少量冷无水乙醇洗，70 ℃干燥，得白色晶体(Ⅲ)，收率92.5 %。

【主要参考资料】

[1] 刘全国；陈克领二氯醋酸二异丙胺或其制剂的质量控制方法.  

CN201110134327.4 ，申请日2011-05-23. 

[2] 徐春华. 二氯醋酸二异丙胺治疗酒精性脂肪肝的临床研究. 中国现代医学杂志, 2010, 20.11: 1723-1725.

[3] 常用新药精汇手册.

[4] 二氯醋酸二异丙胺片说明书.

[5] 新编临床药物学.

[6] 陈广平; 王晶. 二氯醋酸二异丙胺合成工艺的改进. 辽宁化工, 2004, 33.8: 448-449.