磷霉素氨丁三醇的药理作用

【背景及概述】^[1][2][3]

磷霉素是一种人工合成的抗生素，抗菌谱广，对临床常见致病菌如耐青霉素金葡菌、部分耐甲氧西林葡萄球菌等革兰阳性球菌，以及绿脓杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷伯杆菌、产气杆菌、志贺菌属等革兰阴性杆菌均具有一定抗菌活性。该药属繁殖期杀菌剂，与其他抗生素无交叉耐药，与多种抗菌药物联合应用常呈协同作用，药物分布广，能透过血脑屏障，毒性低，不良反应少，与其他抗生素间无明显交叉过敏。其静脉制剂虽在临床应用40余年，但细菌耐药性并未显著增加。磷霉素因其结构的不稳定性常以盐的形式作为药物治疗，其中磷霉素钠多用于注射给药但存在局部刺激性，磷霉素钙多用于口服给药，但药物生物利用率低，仅为30％～40％，无法达到应有的药物血液浓度水平。

磷霉素氨丁三醇(fosfomycin trometamol)是磷霉素和2-氨基-2-羟甲基-1,3丙二醇盐按1:1组成的混合物，磷霉素是其活性成分。磷霉素氨丁三醇克服了磷霉素金属盐的一些缺陷，具有药效温和，口服吸收浓度高，作用时间长等优点，是一种更温和更有效的抗菌药物，它能直接阻止细菌细胞壁合成所必需的丙酮酸转移酶的作用，其抗菌谱包括大肠杆菌、痢疾杆菌、枸橼酸辣杆菌、变形杆菌、沙雷菌、金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌等，适用症状主要用于对本品敏的致病菌所引起的下尿路感染，如膀胱炎、尿道炎。

【适应症】^[4]

磷霉素氨丁三醇用于治疗敏感细菌引起的急性单纯性下尿路感染（如：急性膀胱炎、慢性膀胱炎急性发作、急性尿道膀胱综合征、非特异性尿道炎，孕期无症状的菌尿症，手术后的尿路感染）和预防外科手术中尿路感染及经尿路诊断手法引起的感染。

【规格】^[4]

散剂：3g，6g（相当于磷霉素3g）。

【用法用量】^[4]

成人：单剂量治疗，每疗程1包(3g活性成分)。

用于预防外科手术及经尿路诊疗所致的尿路感染，治疗通常由2倍的本品(假单胞菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌)剂量组成，初始剂量在术前3小时口服，第二个剂量在术后24小时口服。 

本品应在胃排空后口服，在睡前排尿后服用。每包加水(50-70ml)或其它无酒精饮料，溶解后即服。

【药理作用及作用机制】 ^[2]

磷霉素分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，与丙酮酸-二磷酸尿嘧啶-乙酰葡糖胺转移酶不可逆结合，干扰细菌胞壁黏肽合成的步，抑制后续反应，从而发挥杀菌作用。本品仅作用于细菌胞壁，人类细胞无此靶位而不受影响，可用于孕妇、儿童和老年患者。体外试验显示，磷霉素对大肠埃希菌和奇异变形杆菌有较长的抗生素后效应（3.4至4.7小时）。体外实验中证实，磷霉素对大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的生物被膜形成具有抑制作用。

【药代动力学】^[2]

磷霉素氨丁三醇口服后迅速吸收并分解成游离的磷霉素。健康成人口服生物利用度在34%～41%，空腹时为37%，进食后为30%。口服3g磷霉素氨丁三醇(以磷霉素计)，2～2.5小时达到最高血药浓度(Cmax)22～32mg/L；高脂肪饮食可延长其达峰时间(约4h)，且Cmax稍有降低[(17.6±4.4)mg/L]。本品不与血浆蛋白结合，平均稳态表观分布容积为(136.1±44.1)L。口服平均半衰期(t1/2)为(5.7±2.8)小时。磷霉素吸收后主要分布在肾脏、膀胱壁、前列腺和精囊腺，其次为心、肺、肝等组织。动物试验和临床研究均证明，本品能透过胎盘屏障。与单剂口服2g磷霉素钙相比，本品平均血药峰浓度(7mg/L)较高。磷霉素主要以原形经尿液和粪便排出。本品口服的总清除率和肾脏清除率分别为(16.9±3.5) L/h和(6.3±1.7)L/h。一次口服3g，4小时尿液药物浓度可达峰值，平均为1053～4415mg/L，尿液中磷霉素浓度维持在100mg/L以上的时间可达24～48小时，因此足以抑制泌尿道内的多种致病菌。

特殊生理和病理状态对本品磷霉素氨丁三醇药动学参数影响的研究显示，老年人口服本品后磷霉素随尿液的排泄与成人相仿，因此无需进行剂量调整。本品药物代谢动力学也未见性别间的差异。但对于肌酐清除率低于50mL/min的肾功能不全者，磷霉素氨丁三醇Cmax会出现明显的增高，t1/2也有显著延长，而24小时尿清除率明显下降。因此上述患者临床应用磷霉素氨丁三醇时需调整剂量；对肝功能不全者，目前尚未见本品的相关药物动力学报道，磷霉素本身可安全用于肝功能不全患者。

【不良反应】^[2]

至今临床尚未发现本品相关的严重不良反应。磷霉素氨丁三醇最常见的不良反应是胃肠道症状，主要为腹泻、恶心、胃痛、烧心感，此外还有过敏性皮肤反应、皮疹、皮肤瘙痒及乏力等。

【注意事项】^[4]

1. 用餐会影响本品活性化合物的吸收，使血药、尿药浓度稍有降低。因此，本品须在餐前、餐后2-3小时，胃排空后服用。

2. 本品含2.2g糖，糖尿病患者应小心使用。本品应置于儿童不宜触及之处。不要使用包装盒上标明过期的产品。 

3. 本品应置于儿童不宜触及支出。不要使用包装盒上标明过期的产品

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[1]

无症状菌尿症与妊娠低体重儿、早产儿有关, 对孕妇作常规小便培养，筛选无症状菌尿症患者，并予适当抗菌治疗已被公认，由一于磷霉素氨丁三醇对妊娠期胎儿无影响，故被广泛用于孕妇的下泌尿道感染和无症状菌尿治疗。

【药物相互作用】^[4]

1. 甲氰咪胍甲硝唑可影响本品吸收，应避免同时使用。

2. β-内酰胺类、氨基糖苷类与本品有协同增效作用。

【合成】^[5]

一种磷霉素氨丁三醇的制备方法，包含如下步骤：

1）制备对甲苯磺酸氨丁三醇盐：将对甲苯磺酸一水合物与氨丁三醇溶解于无水醇溶液A中，加热至25～80℃，搅拌至澄清透明，以5－10℃/h的速率降温至－10～10℃，然后保温反应0.5～1.5h，离心分离得到固形物，并用无水醇溶液A洗涤固形物，得到对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品，将对甲苯磺酸氨丁三醇盐湿品在60～80℃条件下真空干燥，得到不含结晶水的对甲苯磺酸氨丁三醇盐；

2）制备磷霉素氨丁三醇粗品：将对甲苯磺酸氨丁三醇盐溶解于无水醇溶液B中，加热至40～70℃搅拌，得到澄清溶液，加入左磷右胺盐一水合物，搅拌均匀，以5～10℃/h的速率降温至0℃，保温搅拌反应1h，离心过滤得到固形物，并用无水醇溶液B洗涤固形物，得到磷霉素氨丁三醇粗品；

3）精制磷霉素氨丁三醇：将磷霉素氨丁三醇粗品用无水醇溶液C溶解，过滤并降温至35～50℃，添加磷霉素氨丁三醇晶种，保温0.5－2h，然后以1℃/6分钟的速率降温至－10～0℃，搅拌1h，离心分离得到固形物，用无水醇溶液C洗涤固形物，真空干燥4－6h，得磷霉素氨丁三醇。

【主要参考资料】

[1]  吕晓菊; 乔恩. 磷霉素氨丁三醇及其临床应用. 国外医药: 抗生素分册, 1999, 20.4: 173-175.

[2] 胡辉; 张永信. 磷霉素氨丁三醇的临床评价. 世界临床药物, 2007, 28.2: 79-82.

[3] 黄晨, 严晶, 丁一刚, & 王超. (2015). 磷霉素钠制备磷霉素氨丁三醇的工艺研究. 重庆医学, 44(5), 678-680.

[4] 磷霉素氨丁三醇说明书

[5] 黄绍智;陈亦文;时孟军;唐世锭.一种磷霉素氨丁三醇的制备方法. CN201410348128.7，申请日2014-07-22