咪唑立宾的作用机制是什么

【概述】

咪唑立宾(mizoribine, MZR,商品名:布累迪宁,Bredinin),化学名为4-carbamoyl-1-β-D-ribofuranosy-limidazolium-5-Olate,为咪唑核苷,属代谢免疫抑制剂,为嘌呤类似物,由Eupenicillium brefeldianum M-2166菌中分离得到,1984年获日本厚生省批准用于肾移植术后排异反应的预防及治疗狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、肾病综合征及系统性红斑狼疮等[1]。在日本MZR已取代硫唑嘌呤(Aza),并与其他免疫抑制剂组成不同的组合方案在临床肾移植中广泛使用,主要用于肝功能不正常,严重白细胞减少的难以使用硫唑嘌呤的患者。

【理化性质】

MZR为白色或微带黄白色的结晶性粉末,无臭。在水中或二甲基亚砜中易溶,在甲醇、乙醇、乙醚或氯仿中几乎不溶,本品1 g溶于100 mL水中,pH值为3.5～4.5。熔点约为198℃。

【药理作用】

MZR在细胞内通过腺苷激酶磷酸化形成有活性的5-磷酸MZR,后者是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶和鸟苷酸合成酶的竞争性抑制物,故MZR能竞争性抑制嘌呤合成系统中的肌苷酸至鸟苷酸途径从而抑制核酸合成。体外实验证明,MZR具有以下免疫抑制作用:①抑制淋巴系统的细胞增殖。②抑制各种致有丝分裂因子引起的母细胞化反应。③抑制初次应答及二次应答的抗体产生。

【作用机制】

咪唑立宾对核酸代谢中的嘌呤合成具有抑制作用。含有嘌呤结构的核苷酸之一鸟苷酸(GMP)的合成有2条途径。从头合成途径由4步构成,即由5-磷酸核糖和ATP合成磷酸核糖焦磷酸(PRPP),由PRPP合成中间体肌苷酸(IMP),IMP在IMP脱氢酶的作用下,形成黄苷酸(XMP),然后在GMP合成酶的作用下合成GMP。而在补救合成途径中,细胞可利用核酸分解释放的鸟嘌呤和糖,直接合成GMP。在此基础上,GMP又可被磷酸化,形成鸟苷三磷酸(GTP),最后合成核酸,参与细胞的增殖过程。 MZR进入机体内,由于细胞内、外的浓度差而向细胞内移动。作为一种前药,进入细胞后,它在腺苷激酶的作用下磷酸化,形成活性物质MZR-5'-单磷酸化物(MZR-5'-P),它可以竞争性地抑制IMP脱氢酶和GMP合成酶,使细胞内的GMP减少,核酸的合成减少,从而进一步抑制细胞的增殖。由于增殖旺盛的淋巴细胞的GMP合成主要依赖于从头合成途径,而几乎不经过补救合成途径,中性粒细胞的GMP合成却可同时通过2种途径进行,所以MZR对淋巴细胞的增殖有特异性抑制作用。

图1为咪唑立宾的作用机制示意图

【药动学】

MZR口服吸收迅速,肾功能良好的肾移植患者的药物达峰时间(tp)为2h,t12为2.2h,口服1～2d后达临床疗效,与单剂量产生的血浆峰浓度相对应。大鼠单次口服给药时,肾及胃组织分布浓度最高,肝、膀胱、小肠、脾及胸腺组织内也较血中浓度高,但几乎不移行于脑内。MZR不在肝脏代谢,故无肝脏毒性。主要以原形经尿液排出,肾功能良好的患者6h内的尿中排泄率约为80%,仅1%经胆道排出。MZR的清除明显受肾脏功能的影响,血中的消除速率常数与肌酐清除率显示高度的相关性,可从血清肌酐值、年龄及体重计算出肌酐清除率,从而根据公式调整MZR的剂量。

【临床应用】　

1.肾移植 50例肾移植患者采用环孢素(CsA)+MZR+泼尼松(Pre)三联免疫抑制方案(Ⅰ组),13例采用CsA+Aza+Pre方案(Ⅱ组),11例采用CsA+Pre方案(Ⅲ组)进行对照研究。Ⅰ组、Ⅱ组三联方案中CsA的用量为Ⅲ组的23,3年时肾移植患者生存率及移植物存活率分别为100%和92%,100%和91%,91%和82%,但骨髓抑制的发生率Ⅰ组明显小于Ⅱ组(P<0.005),CsA引起的肾毒性Ⅰ,Ⅱ组明显小于Ⅲ组。估计每年Ⅰ组患者比Ⅲ组患者可节约5000美元。认为CsA+MZR+Pre的三联免疫抑制方案优于CsA+Aza+Pre方案和CsA+Pre方案。 应用其他免疫抑制剂的患者出现白细胞减少或肝损害症状时,减量或停药而改用MZR可继续进行免疫抑制治疗,使用MZR时不特别强调药物浓度的检测,主要根据血清肌酐值、肾功能或患者耐受性来调整剂量。在我国有少量肾移植患者术后采用MZR与其他免疫抑制剂组合的治疗方案(CsA+MZR+Pre)。应用此方案时,需监测CsA血药浓度。

2.肾病综合征(NS)　 MZR用于NS是非常安全、有效的,服用剂量不同,其临床效果也不同。对儿童NS患者,MZR剂量为5mg·kg-1,无不良反应发生。对儿童激素抵抗型NS也有效,但MZR剂量应大于5mg·kg-1。采用CsA+MZR+Pre联合治疗方案,效果更好。

3.类风湿性关节炎(RA)　 MZR对RA患者的体液免疫和细胞免疫均有抑制作用,口服MZR后24h内从尿中完全排出。多中心研究表明,MZR治疗RA是安全有效的,对幼年先天性关节炎仅有个例报道有效。

4.系统性红斑狼疮 MZR+Pre方案可用于儿童系统性红斑狼疮的维持治疗,该方案较以前的治疗都有效,在研究剂量范围内,未发现明显的不良反应。 5. IgA肾病 10例患有IgA肾病的儿童(平均年龄13.5 a)口服MZR进行治疗,平均治疗期20.5 mo,以尿蛋白/尿肌酐比值(UP/UC)作为尿蛋白水平的评价指标,以隐血值(OB值)作为血尿水平的评价指标,同时在治疗前后进行肾穿刺活检以观察组织学的变化。结果表明,应用MZR治疗后,患者的UP/UC比值和OB值均显著性降低(P< 0.05),肾小球系膜增生性病变有所改善,提示MZR可作为IgA肾病的选择性治疗药物。

【不良反应】

临床研究显示MZR有轻度的胃肠道反应及骨髓抑制作用,且与剂量呈相关性。白细胞在3000个·mm-3以下的患者服用MZR有时引起骨髓功能抑制等严重不良反应,可能出现或恶化感染征及出血倾向;能抑制嘌呤合成作用,可加速尿酸生成,有时出现尿酸值增高。因此,定期进行血尿酸、血清肌酐、尿素氮等的检查,若出现异常,应停药并进行血液透析等治疗。本品尚未确立哺乳期用药的安全性,哺乳期妇女用药时应停止哺乳。 MZR的不良反应与其抑制核酸合成的作用密切相关。动物毒性实验结果表明其不良反应主要有:①摄食量减少,体重降低,撤药后该现象会逐渐消失;②对消化系统、骨髓、淋巴结、生殖器官有轻微作用,如腹泻、血粪、红细胞减少、红细胞压积值降低、淋巴结细胞崩解、输精管萎缩等,但停药后有恢复倾向,肝脏和其他器官未发现明显的组织病理学改变;③治疗剂量下有致畸和致染色体突变性,所以妊娠期和哺乳期妇女禁用。

【主要参考资料】

[1]董亚琳,董海燕.免疫抑制剂咪唑立宾的药理作用及临床应用[J].中国新药杂志,2005(07):930-932.

[2]吴雪梅,张富斌,曹静懿.新型免疫抑制剂——咪唑立宾[J].中国临床药学杂志,2003(03):185-186.

[3]谢院生.咪唑立宾在肾脏病中的应用[J].中国中西医结合肾病杂志,2008(07):565-568.