本芴醇的药理作用

【概述】

本芴醇(lumefantrine)，化学名为(9Z)-2，7-二氯-9-［(4-氯苯基)亚甲基)-α-［(二正丁氨基)甲基］-9H-芴-4-甲醇，属于芴的芳香基氨基醇衍生物，是我国首创的抗疟药。该药对动物疟原虫和人类恶性疟原虫红内期具有显著的杀灭作用，对耐氯喹株恶性疟原虫也有很高的疗效，与氯喹交叉抗药性小，且毒性极低，可用于预防或治疗潜在的多重抗药性的疟疾。

【理化性质】

本荷醇系黄色至淡黄色结晶性粉末，无味，有苦杏仁臭味，易溶氯仿，不饱和油脂酸中，微溶于丙酮，不溶于乙醇或水，溶点为125-131℃。

【制备方法】

1.以邻氨基苯甲酸为起始原料,经重氮偶联制得联苯-2,2-二羧酸,再脱水、还原得到芴-4-羧酸,后者经氯化、酰氯化得到2,7-二氯芴-4-甲酰氯,再与重氮甲烷反应、溴化制得2,7-二氯芴-4-溴甲基酮,经KBH4还原得到2,7-二氯芴-4-环氧乙烷,后者依次与二正丁胺、对氯苯甲醛缩合制得本芴醇,共10步反应(简称老路线)。虽然老路线及其操作方法成熟、稳定,但仍存在严重的缺点:(1)合成步骤长。连同新鲜制备的中间原料二氯胺T和重氮甲烷共12步反应;(2)三废严重。应用的多种溶剂、试剂,例如乙醚、亚硝基甲基脲以及重氮甲烷等均为易燃、易爆或剧毒、致癌物质;(3)总产率低(约9%)和成本高等。

图1为方法1的合成本芴醇的路线图

2.以工业芴(II)为原料,经氯化制得2,7-二氯芴(III),III经氯乙酰化得到2,7-二氯-4-氯乙酰芴(IV),IV再经环氧化反应,依次与二正丁胺和对氯苯甲醛缩合制得本芴醇。具体实验步骤如下：

（1）2,7-二氯芴(III) 将冰醋酸1 200 mL、水40 mL、芴(II) 120 g(0.72 mol)和FeCl37.2 g加入三口瓶中,内温达35℃时在搅拌下通入氯气,维持内温37～41℃ ,直至增重100～110 g。停止通氯,在40℃搅拌2 h,升温至90℃ ,搅拌片刻,冷至室温,收集析出的固体,用水洗。乙醇重结晶,得61～73g。

（2）2,7-二氯-4-氯乙酰芴(IV) 将干燥的CH2ClCH2Cl 700 mL,氯乙酰氯24 g(0.21 mol)和无水AlCl342 g(0.32 mol),于0～5℃加入III 40 g(0.17 mol),反应2～3 h,让其自然升温,再反应2～3h。将反应物倾入含250 mL浓盐酸的1 L冰水中,分出有机层,用水洗至不显酸性,蒸除溶剂,残渣用乙醇结晶,得43～49 g,产率81.5～92.7%。

（3）2,7-二氯芴-4-环氧乙烷(V) 将IV 20 g(0.064 mol)、KBH46 g(0.112 mol)和乙醇300 mL的混合物在40～45℃搅拌8～9 h,放置过夜,收集固体,用水充分洗涤至中性,干燥,得12.5～14.2 g,产率70～80%。

（4）α-(二正丁氨基甲基)-2,7-二氯-4-芴甲醇(VI) 将V 20 g(0.072 mol)和二正丁胺14 g(0.109mol)在无水乙醇120 mL中回流14 h,趁热过滤,冷后析出淡黄色固体,得23.4～24.9 g,产率80～85%。

（5）α-(二正丁氨基甲基)-2,7-二氯-9-(4-氯苯亚甲基)-4-芴甲醇(I) 将NaOH3.5 g(0.0875 mol)溶于无水乙醇300mL中,在室温搅拌下加VI 10g(0.0246 mol),约经30 min绝大部分固体溶解,加入对氯苯甲醛4 g(0.0285 mol),25℃搅拌反应20 h,滤集固体,用水洗至中性,得9.0～10.5g粗品,用无水乙醇结晶,得淡黄色结晶7.6～8.9g,产率60.5～70.5%。

图2为方法2的合成本芴醇的路线图

3.以工业芴为原料，在二氧化锰存在下，用冰醋酸作溶剂，通氯化氢气体法制得2，7-二氯芴;以无水三氯化铝为催化剂，在二氯甲烷中用氯乙酰氯进行酰化反应得到2，7-二氯-4-氯乙酰芴;再将还原、胺基化和缩合反应通过“一锅法”完成，制得本芴醇。具体实验步骤如下：

（1）2，7-二氯芴的制备

1）干燥氯化氢的制备 在250mL具搅拌和温度计的四口烧瓶中加入足量的35%盐酸溶液，在搅拌下缓慢滴加PCl3使产生的HCl气体经过浓硫酸干燥通入氯化反应系统。

2）氯化过程 在干燥的250mL反应瓶中投入20g(0．12mol)芴，130g醋酸和10．5g(0．121mol)MnO2，搅拌10min。缓慢通入氯化氢气体，反应前5h温度控制在35～40℃，然后升温至105℃。芴逐渐溶解并析出产物。用气相色谱跟踪，待原料芴基本反应完全且产物峰面积达60%时，停止通气。降温至80℃左右趁热过滤除去催化剂。再缓慢降温至室温(25℃左右，不要低于20℃)，并持续保温30min。过滤，抽干后用20g醋酸淋洗。 3）产品的精制 取粗品投入干燥的反应器中，加入无水乙醇，回流溶解使溶液完全变清;然后缓慢降温至10℃，保温1h，过滤，抽干，滤饼60℃真空干燥4h，得白色固体15．8g，产率55．8%.

（2）2，7-二氯-4-氯乙酰芴的合成

（3）本芴醇的制备 该过程将2，7-二氯-4-氯乙酰芴的还原反应、胺化反应和缩合反应实现“一锅法”，一步完成后经过简单处理就可以进行下一步反应.

1）还原反应 在干燥的250mL反应瓶中投入20g(0．064mol)2，7-二氯-4-氯乙酰芴和80mL乙醇，降温至－5～5℃，搅拌下分批投入0．8g(0．021mol)NaBH4，1h加完。0℃左右搅拌1h，然后升温至80～82℃回流2h，TLC检测原料完全反应。由于受到乙醇体系沸点的限制，温度在81℃时较为适宜。冷却至50℃左右，反应体系中加入0．5g水和微量CoCl2(用量0．0002g)，在CoCl2的催化作用下，过量的硼氢化钠被水分解，减压蒸出乙醇和水，在0．05MPa真空度下50℃时蒸馏分流出为止。

2）胺化反应 蒸出乙醇和水后，按照上述“2.3.1”的方法操作，反应混合物中2，7-二氯芴-4-环氧乙烷含量达到98．8%。然后加入30g(0．232mol)二正丁胺，加热至140℃，搅拌4h左右，TLC确定原料反应完全，减压蒸出过量的二正丁胺。在0.09MPa真空度下90℃时蒸馏分流出为止，α-(二正丁氨基甲基)-2，7-二氯-4-芴甲醇的含量达到93%以上。

3）缩合反应 蒸出过量的二正丁胺后降温至25℃左右，氮气保护下加入200mL无水乙醇、4g氢氧化钠，搅拌至完全澄清，加入8．84g(0．0629mol)对氯苯甲醛，继续搅拌30min，此时会有黏稠团状物出现，缓慢升温至70℃使物料溶解，在70℃下保温搅拌1h。随后慢慢降温至38℃，此过程中有黄色晶体析出，在该温度下再保温搅拌8h。冷却至室温后，过滤，滤饼用25mL乙醇淋洗，50℃真空干燥2h，得到本芴醇，用75mL庚烷重结晶，得到黄色晶体27．12g.

图3为方法3的合成本芴醇的路线图

【药理作用】

本芴醇属芳香环甲醇类,实际上与奎宁,甲氟喹同属一类,是我国创制的抗疟新药,化学名为β-二正丁胺荃[2,7-二氯-9（对-氯苯亚甲基）-4-芴丁-乙醇].实验动物疗效试验证明其具有较好的抗疟作用,但对氯喹仍显示有交叉抗性.实验表明本品内服用于治疗恶性疟，具有疗效较高而毒副反应较小的特点。被推荐为治疗恶性疟的一种新药。

【药动学】

口服吸收慢，给药后4～5h血药浓度达峰值。药物在体内停留时间长。半衰期为24～72h。

【应用】　

主要用于治疗脑型疟疾(恶性疟疾)，尤其适用于抗氯喹虫株所致的脑型疟疾(恶性疟疾)的治疗。

【不良反应】

可见头昏,恶心,呕吐,唾液过多.

【主要参考资料】

[1]董留玉. 基于粗芴的本芴醇及中间体的工业制备研究[D].武汉理工大学,2012.

[2]邓蓉仙,钟景星,赵德昌,王俭.抗疟药本芴醇的合成新路线[J].药学学报,2000(01):22-24.

[3]武光亮,代英杰,康从民,资炎.抗疟药本芴醇的合成新工艺[J].中国新药杂志,2012,21(24):2944-2947.